Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента РФ, Москва
Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого
Красноярский краевой клинический онкологический диспансер имени А.И. Крыжановского
Поликлиника №1 Управления делами Президента РФ, Красноярская краевая клиническая больница
Поиск новых решений ультразвуковой диагностики рака молочной железы
С.П. Литвинова, С.И. Жестовская
Е.В. Лебедева, Е.Ю. Евдокимова
З.М. Тяжельникова
г. Красноярск, Российская Федерация
Аннотация
Рак молочной железы занимает лидирующие позиции среди злокачественных заболеваний у женщин в России и в мире. Несмотря на то, что молочная железа является поверхностно-расположенным органом, легко доступным для осмотра, эхографическая картина злокачественных опухолей может иметь множество масок, особенно при малых размерах. Данная статья представляет собой литературный обзор, освещающий современные методы ультразвукового исследования, которые позволяют расширить протокол комплексной диагностики рака молочной железы. Современные работы направлены на изучение микрососудистого русла, в том числе за счет использования эхоконтрастных препаратов. Такие методики как эластография, автоматическая трехмерная сонотомография широко внедряются в клиническую практику и позволяют повысить точность ультразвукового метода, применяя его для дифференциальной диагностики образований молочных желез и клинического обоснования показаний к проведению биопсии.
Ключевые слова: ультразвуковая диагностика, рак молочной железы, образования молочной железы, эластография, контрастное усиление, сонотомография.
Abstract
New solutions search for mammary gland cancer ultrasonic diagnostics
S.P. Litvinova, S.I. Zhestovskaya, E.V. Lebedeva, E.Y. Evdokimova, Z.M. Tyazhelnikova; Krasnoyarsk state medical university, Krasnoyarsk regional clinical oncological dispensary, Central state medical Academy of department of presidential affairs, Krasnoyarsk regional clinical hospital
Breast cancer takes a leading position among malignant diseases in females both in Russia and worldwide. Despite the fact that mammary gland is a surface-located organ easily accessible for examination, the echographic images of malignant tumors can have many masks, especially when tumors are of small sizes. The present article is a literature review highlighting modern ultrasound examination methods that can expand the protocol for comprehensive diagnosis of mammary gland cancer. Current works are aimed at studying microvascular bed, including the use of echo-contrast drugs. Such techniques as elastography, automatic three-dimensional sonotomography are widely implemented in clinical practice and can improve the accuracy of ultrasound method, when it is used for differential diagnosis of mammary gland formation and clinical justification of biopsy indications.
Key words: ultrasound diagnostics, mammary gland cancer, mammary gland formation, elastography, contrast enhancement, sonotomography.
В настоящее время рак молочной железы (РМЖ) по-прежнему занимает лидирующие позиции среди злокачественных заболеваний у женщин в России и в мире. По данным международного агентства по изучению рака и GLOBOCAN' в 2018 г. выявлено более 2 миллионов новых случаев РМЖ [1], в нашей стране заболевание диагностировано у 71 тысячи российских женщин [2], что составляет наибольшую долю из общей массы онкопатологии - 18,4%. При этом показатель запущенности РМЖ (выявление заболевания на III - ІУстадии) составил 28,4%- 2018г., 29,5% - 2017 г.
Скрининг является одним из наиболее успешных и важных этапов в онкологической практике, его появление в экономически развитых странах позволило снизить смертность от РМЖ на 15-25% [3-5]. Основное место в лучевой диагностике скрининга рака молочной железы отведено цифровой рентгеновской маммографии, имея ряд преимуществ в оценке инво- лютивных молочных желез. По данным Г.П. Корженковой с соавт. (2016г.), количество первично пропущенных РМЖ составляет около 20% [4], что связано, в свою очередь, с высокой рентгенологической плотностью паренхимы молочных желез [5]. Таким образом, поиск путей оптимизации ранней диагностики является одним из приоритетных направлений развития современной онкологии [3, 4].
Известно, что в маммологии ультразвуковая диагностика может быть не только дополняющим методом к рентгеновской маммографии для дифференциальной диагностики солидных и кистозных образований, но и основным - в случаях «плотной» молочной железы, а также при проведении интервенционных вмешательств [6]. Сегодня привычные для нас В-режим и цветовое допплеровское картирование дополняются такими методиками, как B-flow, картирование микрососудистого русла с высоким пространственно-временным разрешением (SMI), компрессионная эластография и эластография сдвиговой волной, автоматическая трехмерная сонотомография, контрастное усиление, а также Fusion-технологии.
В лучевой диагностике молочных желез используется классификация RADS для оценки возможной злокачественности образований и тактики дальнейшего ведения пациента. Классификация BI-RADS включает в себя несколько категорий от 0 (недостаточно данных для заключения), 1 - эхопатологии не выявлено, а далее в порядке повышения вероятности злокачественности от 2 до 5, морфологически подтвержденный рак молочной железы - 6 [4, 12]. Классические признаки ультразвуковой картины в В-ре- жиме злокачественных опухолей хорошо известны: это гипоэхогенное образование неправильной формы, имеющее нечеткие неровные контуры, с зоной повышенной эхогенности по периферии, образованной за счет десмопластической реакции, вертикализацией роста. При сочетании всех данных признаков врачи могут выставить категорию BI-RADS 4c или 5. Многими авторами отмечается высокая корреляция признака вертикальной ориентации, а также гетерогенность структуры [7, 8, 9, 10, 11, 12]. Тем не менее вышеописанные признаки могут не прослеживаться, в том числе при РМЖ малых размеров и неивазивной форме, в таких случаях необходимо применение дополнительных методик ультразвука, которые могут помочь в дифференциальной диагностике образований особенно важных категорий BI-RADS 3 и 4, по результатам определения которых решается дальнейшая тактика: динамическое наблюдение или проведения биопсии.
Набирающая популярность автоматическая трехмерная сонотомография (СТГ, ABVS- Automated Breast Volume Sonography) позволяет захватить полностью всю молочную железу с последующей 3D реконструкцией, что в настоящий момент рассматривается, как вариант альтернативной методики скрининга РМЖ у молодых пациенток и у женщин с плотным железистым фоном [11, 12]. С внедрением технологии СТГ, кроме возможности более точной оценки локализации и размеров образований МЖ, появились новые эхографические признаки. Один из них -- это симптом «ретракции» (или симптом «лучистости»), характерный для злокачественного поражения. Данный эффект связан с фиброзными изменениями в окружающих опухоль тканях и распространением патологического процесса по сети лимфатических сосудов. Обратный признак, указывающий на доброкачественную природу образования - это симптом «компрессии», вызванный смещением окружающих тканей растущей опухолью [13]. Результаты исследований показывают высокую чувствительность метода- 87%, специфичность - 72,6%, точность - 75,7% [13- 17], однако проведение сонотомографии не может полностью исключить повторный вызов пациента для таргетного исследования выявленного образования с помощью других методик УЗИ.
В дифференциальной диагностике большое значение имеет васкуляризация образования. Вопросам кровоснабжения опухолей молочной железы посвящены много работ. Сосудистая сеть злокачественных образований молочной железы очень вариабельна. По данным различных исследований, наблюдались явные различия в оценке кровотока: тип картирования сосудов опухоли, максимальной систолической скорости и индексе резистентности (RI) [18-22]. В большинстве случаев отмечено, что злокачественные опухоли молочных желез характеризуются смешанным и перинодулярным типом кровотока [18-21, 23]. В исследовании D. Liu et al. в 2015году сообщают, что среди 116 образований в 1 из 79 доброкачественных и в 24 из 37 злокачественных опухолей лоцируется двунаправленный кровоток при ЦДК и спектральном анализе [24]. Анализируя результаты исследований, можно столкнуться и с противоречивыми данными относительно индекса резистентности (RI) в сосудах новообразований. Так, например, М.Н. Мурад с соавт. в 2018году, T.S. Mehta et al. в 2000году отмечают повышение RI более 0,7 [18, 22], в то время как R. Shaheen et al. в 2010году сообщают обратные данные, в 88% случаев они столкнулись со снижением индекса резистентности при РМЖ в среднем до 0,67 (в опухолях менее 2 см RI = 0,18) и менее [25]. Jiacheng Niu et al. в 2019году опубликовали результаты своей работы, в которой выявили допплерографические признаки, коррелирующие со степенью пролиферативной активности образований молочных желез [21]. Максимальная скорость (Vmax) и индекс резистентности (RI) значительно различались при доброкачественных опухолях и при I-II стадии, III-IV стадии рака молочной железы [21]. На основании сравнения допплерографических показателей с экспрессией белков: VEDGF165, NRP-1, SphKl, CD31, YAP, CTGF, Gli2, PTEN и MFN2 - был сделан вывод, что снижение RI и увеличение Vmax коррелируют с ангиогенезом, пролиферацией и супрессией опухоли при раке молочной железы [21].
С целью более точного определения микроваскуляризации опухолей появляются такие методики как сверхточная визуализации сосудов (SMI- superb microvascular imaging) и ультразвуковое исследование с контрастным усилением (CEUS - Contrast Enhanced UltraSound), которые более подробно позволяют изучить низкоскоростной кровоток и характер перфузии.
На клиническом опыте в разных странах доказана более высокая чувствительность, специфичность и точность SMI по сравнению с применением цветового и энергетического допплеровского картирования [26-33]. В результатах исследования E.S. Kim et al. в 2018году при использовании общего показателя микрососудистой визуализации в режиме SMI равное восьми (т.е. количество определяемых сосудов в опухоли) в качестве оптимального значения, чувствительность составила 83,3%, специфичностью - 87,0%, положительное прогностическое значение - 60,6% и отрицательное прогностическое значение - 95,6% [26]. Недавно стал возможным количественный анализ кровоснабжения опухоли, за счет вычисление сосудистого индекса с помощью специального программного обеспечения (приложение VI Test от Toshiba Medical Systems Корпорация). Сосудистый индекс - это отношение между пикселами доплеровского сигнала к пикселам образования в B-режиме [28].
При ультразвуковом исследовании с контрастным усилением (КУУЗИ) используется вещество, состоящее из микропузырьков газа - гексафторида серы, окруженной липидной мембранной. Контрастное средство усиливает обратное рассеяние ультразвуковых волн в сосудистой сети, что приводит к усилению сигналов от крови и обеспечивает информацией о микроциркуляторном русле [28]. Недавний метаанализ пяти исследований, который охватывал 992 пациента, показал, что чувствительность КУУЗИ не отличалась от обычного ультразвукового исследования (р = 0,29), в то время как специфичность указала на значительную разницу (р <0,01) [34]. Можно сделать вывод, что добавление КУУЗИ к обычным ультразвуковым режимам позволяет подтвердить или исключать наличие очагового поражения молочной железы и определить его распространённость [34].
Качественная оценка перфузии включает
1) тип контрастирования: с отсутствием контрастного усиления; с гипоусилением; изоусилением; гиперусилением;
2) особенность накопления в образовании контрастного препарата: центробежное (центрифугальное); с центростремительное (центрипетальное); с диффузное;
3) по скорости накопления КП: быстрое (менее 20 сек); медленное (более 20 сек)
4) по однородности заполнения: однородное; неоднородное [35]. Также изучаются количественные показатели, получаемые с помощью автоматического построения кривой интенсивность-время.
Наиболее часто используемые показатели в оценке перфузии: time to peak (ТТР, с) - время от начала инъекции КП до момента, когда интенсивность накопления в зоне интереса достигает максимального значения; peak intensity (PI, dB) - максимальная интенсивность накопления КП; descending time (DT/2, c) - время, за которое интенсивность накопления КП падает до половины максимального значения [36, 37]. Применяются еще более десяти изучаемых показателей, такие как: время поступления (ТОА), время накопления (WIT), время нарастания (RT), время вымывания (WOT), пик интесивности (PI), интенсивность усиления (SI), среднее время транзита (MTT), период полунакопления (HTWi), период полувыведения (HTWo); площадь под кривой (AUC), интенсивность накопления (WiR), интенсивность вымывания (WoR), угол подъема (WIS), угол вымывания (WOS), усиление интенсивности (SI) и др. По результатам исследований J.Li et al. в 2018 году, отмечается повышение диагностической эффективности ультразвукового метода, за счет применения следующих показателей в оценке перфузии (P <0,05): WIS, TTP, PI, SI [38]. Отмечается наличие разницы показателей чувствительности и специфичности между исследованиями, что объясняется отсутствием конкретных рекомендаций и стандартов выполнения и анализа результатов КУУЗИ молочных желез [34]. Необходимо дальнейшее накопление данных с целью формирования единого стандарта в диагностике доброкачественных и злокачественных поражений молочных желез.
Ещё одним клинически значимым признаком в ультразвуковой диагностике является оценка жесткости тканей - эластография. Анализ проводится путем сравнения изображений до и после компрессии тканей. Возможны различные способы создания механического напряжения и его оценки: статическое и динамическое сжатие [39, 40]. В связи с этим существует два вида эластографии: компрессионная (Strain) и сдвиговой волны. В Strain-эластографии, формирующейся за счет создания компрессии образований рукой оператора, используется качественная и по- луколичественная оценка Strain Ratio (коэффициент деформации образования к окружающим тканям). Качественная оценка проводится по, предложенной в 2006г. A. Itoh, E.Ueno et al. (университет Tsukubo, Япония), классификации образований молочных желез по типу окрашивания, которая включает 6 эластоти- пов в зависимости от жесткости: если поражение мягкое и окрашивается полностью в зеленые и красные цвета, оно классифицируется как 1 элатотип; если поражение имеет смешанный характер с преимущественно мягкими участками (окрашивается зеленым с включениями синего), оно относится ко 2 элатотипу. Жесткие образования, окрашивающиеся синим в центре, и зеленым по периферии - 3 эластотип. 4 эла- стотип -полностью синее окрашивание, что означает высокую жесткость образования, при 5 эластотипе снижается эластичность перитуморальной области, за счет чего синее окрашивание распространяется на окружающие опухоль ткани. Существует также специфическое окрашивание кист - послойное трехцветное окрашивание в синий, зеленый и красный (BGR). Рекомендуется проводить биопсию очагов с эластотипами 4 или 5 [41]. Элатотипы от 1 до 3 классифицируются как, вероятно, доброкачественные. Многие исследователи отмечают, что данная методика повышает чувствительность до 81,0-96,0% и специфичность до 79,0-85,0% ультразвукового метода в по сравнению с В-режимом [3, 41, 42, 43, 44, 45, 46], особенно при непальпируемых образованиях и образованиях менее 10мм [44, 45, 46]. Кроме того, на многих аппаратах возможна полуколичественная оценка образования, определяемая как отношение жесткости образования относительно окружающих тканей Strain Rato (SR). Несмотря на большое количество исследований, до настоящего времени существует разница между значениями диагностической границы злокачественности. Ako Itoh et al. в 2006году представили данные своего исследования, в котором участвовало 135 женщин (76 доброкачественных и 59 злокачественных новообразований). По их результатам диагностическими границами коэффициента деформации и среднего стандартного отклонения стали: для злокачественных поражений - 4,2±0,9, для доброкачественных поражений - 2,1±1,0 (p<001) [41].