Обнаруженные полиморфизмы ранее не описывались для первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы и могут быть потенциальными мишенями для дальнейших исследований их прогностической значимости и разработки таргетных препаратов.
Для ПМВКЛ наиболее часто описывают активацию нескольких сигнальных путей: JAK-STAT, а также NF-kB. Однако, несмотря на важнейшую роль этих сигнальных путей в патогенезе данного заболевания, в качестве мишеней таргетной терапии они рассматриваются лишь в нескольких клинических исследованиях [17].
В нашем исследовании среди выявленных полиморфизмов были выделены мутированные гены с патогенным / вероятно патогенным и неизвестным клиническим значением. В ходе биоинформационного анализа получены данные, что эти мутированные гены одновременно задействованы в регуляции нескольких сигнальных путей: PI3K-AKT, JAK-STAT, RAP1, RAS, MAPK, Signaling pathways regulating pluripotency of stem cells), однако они не специфичны для ПМВКЛ. Согласно литературным данным, активация сигнального пути PI3K/Akt/mTOR связана с прогрессированием рака яичников, канцерогенезом опухолей головы и шеи, немелкоклеточного рака легкого, а также с развитием резистентности к лечению цисплатином [18]. А сигнальный путь Ras/MEK/ERK описан в качестве потенциальной терапевтической мишени для терапии злокачественных опухолей гемопоэтической системы, в частности острого лимфобластного лейкоза [19].
Однако наиболее значимым сигнальным путем оказался FGF/FGFR, активирующий через фактор роста FGF все указанные. Согласно литературным данным, при активации сигнального пути FGF/FGFR возможно развитие рефрактерности к химиотерапии. Повышенная регуляция FGFR3 обнаружена в радиорезистентных клеточных линиях плоскоклеточного рака, а при множественной миеломе способна обусловливать резистентность к дексаметазону [19-21]. В нашем исследовании общая выживаемость пациентов, получивших лучевую терапию с аберрантными изменениями FGFR3, составила 52,4±14,3%; (±SE); против 77,8±13,9%; (±SE) (у пациентов без аберрантных изменений). Таким образом, общая выживаемость пациентов с изменениями в FGFR3 меньше, чем у пациентов без таких изменений (рис. 2).
Рис. 2. Общая выживаемость у пациентов с ПМВКЛ, получавших лучевую терапию, в зависимости от активности FGF/FGFR.
Группа № 1 - пациенты с аберрантными изменениями FGFR3 (n=13); группа № 2 - пациенты без аберрантных изменений FGFR3 (n=9)
Заключение
Несмотря на успехи в лечении ПМВКЛ, в настоящее время у ряда пациентов наблюдается рефрактерное течение заболевания. В исследовании получены противоречивые данные относительно режимов индукционной химиотерапии, результатов применения дистанционной лучевой терапии в качестве консолидации ремиссии. С целью поиска возможных мишеней преодоления имеющейся рефрактерности были проведены молекулярно-генетическое исследование NGS, с дальнейшей валидацией полученных мутаций методом прямого секвенирования по Сэнгеру. Охарактеризованы клинически значимые мутации в генах, ранее не описанные для данной нозологии. На основании выявленных генов-кандидатов в ходе биоинформационного анализа выделены сигнальные пути (JAK-STAT, MAPK, RAP1, RAS, PIK-Akt, Signaling pathways regulating pluripotency of stem cells), задействованные в патогенезе ПМВКЛ. Обнаружено, что аберрантные изменения сигнального пути FGF/FGFR, который способен определять резистентность к лучевой терапии, были ассоциированы с меньшей общей выживаемостью наших пациентов, что в дополнение к обнаруженным мутациям открывает новые возможности для последующих исследований в области преодоления рефрактерности проводимого лечения.
Список литературы
Hayden A.R., Tonseth P., Lee D.G., Villa D., Gerrie A.S., Scott D.W., Freeman C.L., Slack G.W., Farinha P., Skinnider B., Yenson P.R., Benard F., Lo A., Pickles T., Wilson D. Connors J.M., Sehn L.H., Savage K.J. Outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma using R-CHOP: impact of a PET-adapted approach. Blood. 2020. Vol. 136 (24). P. 2803-2811. DOI: 10.1182/blood.2019004296.
Broccoli A., Casadei B., Stefoni V., Pellegrini C., Quirini F., Tonialini L., Morigi A., Marangon M., Argnani L., Zinzani P.L. The treatment of primary mediastinal large B-cell lymphoma: a two decades monocentric experience with 98 patients. BMC Cancer. 2017. Vol. 17 (1). P. 276. DOI: 10.1186/s12885-017-3269-6.
Chen H., Pan T., He Y., Zeng R., Li Y., Yi L., Zang H., Chen S., Duan Q., Xiao L., Zhou H. Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma: Novel Precision Therapies and Future Directions. Front Oncol. 2021. Vol. 11. P. 654854. DOI: 10.3389/fonc.2021.654854.
International, Trial,(MInT) Primary mediastinal B-cell lymphoma treated with CHOP-like
chemotherapy with or without rituximab: results of the Mabthera International Trial Group study. / Trial,(MInT) International. Annals of Oncology. 2011. № 3. P. 20664-670. DOI:
10.1093/annonc/mdq418.
Novo M., Santambrogio E. Antibody Therapies for Large B-Cell Lymphoma. Biologics. 2021. № 18. P. 153-174. DOI: 10.2147/BTT.S281618.
Neelapu S.S., Adkins S., Ansell S.M., Brody J., Cairo M.S., Friedberg J.W., Kline J.P., Levy R., Porter D.L., van Besien K., Werner M., Bishop M.R. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immunotherapy for the treatment of lymphoma. Journal for Immunotherapy of Cancer. 2020. Vol. 8 (2). P. e001235. DOI: 10.1136/jitc-2020-001235.
Lisenko K., Dingeldein G., Cremer M., Kriegsmann M., Ho A.D., Rieger M., Witzens-Harig M. Addition of rituximab to CHOP-like chemotherapy in first line treatment of primary mediastinal B-cell lymphoma. BMC Cancer. 2017. Vol. 17 (1). P. 359. DOI: 10.1186/s12885-017-3332-3.
Schmitz C., Huttmann A., Muller S.P., Hanoun M., Boellaard R., Brinkmann M., Jockel K.H., Duhrsen U., Rekowski J. Dynamic risk assessment based on positron emission tomography scanning in diffuse large B-cell lymphoma: Post-hoc analysis from the PETAL trial. European Journal of Cancer. 2020. Vol. 124. P. 25-36. DOI: 10.1016/j.ejca.2019.09.027.
Meng X., Feng R., Yang L., Xing L., Yu J. The Role of Radiation Oncology in Immuno- Oncology. Oncologist. 2019. Vol. 24(1). P. S42-S52. DOI: 10.1634/theoncologist.2019-IO-S1-s04.
Kezlarian B., Alhyari M., Venkataraman G., Karner K., Inamdar K.V., Menon M.P. GATA3 Immunohistochemical Staining in Hodgkin Lymphoma: Diagnostic Utility in Differentiating Classic Hodgkin Lymphoma From Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma and Other Mimicking Entities. Applied immunohistochemistry & molecular morphology: AIMM. 2019. Vol. 27 (3). P. 180-184. DOI: 10.1097/PAI.0000000000000581.
Ahmed Z., Afridi S.S., Shahid Z., Zamani Z., Rehman S., Aiman W., Khan M., Mir M.A., Awan F.T., Anwer F., Iftikhar R. Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma: A 2021 Update on Genetics, Diagnosis, and Novel Therapeutics. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia. 2021. Vol. 21 (11). P. e865-e875. DOI: 10.1016/j.clml.2021.06.012.
Muschen M. Autoimmunity checkpoints as therapeutic targets in B cell malignancies. Nature Reviews Cancer. 2018. № 18 (2). P. 103-116. DOI: 10.1038/nrc.2017.111.
Chapuy B., Stewart C., Dunford A.J., Kim J., Wienand K., Kamburov A, Griffin G.K., Chen P.H., Lako A., Redd R.A., Cote C.M., Ducar M.D., Thorner A.R., Rodig S.J., Getz G., Shipp M.A. Genomic analyses of PMBL reveal new drivers and mechanisms of sensitivity to PD-1 blockade. Blood. 2019. Vol. 134 (26). P. 2369-2382. DOI: 10.1182/blood.2019002067.
Yu J., Mohamed P., Woutersen D., Goh P. The Functional Landscape of Patient-Derived RNF43 Mutations Predicts Sensitivity to Wnt Inhibition. Cancer Research. 2020. № 80 (24). P. 56195632.
Кит О.И., Гвалдин Д.Ю., Трифанов В.С., Колесников Е.Н., Тимошкина Н.Н. Молекулярно-генетические особенности нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы // Генетика. 2020. Т. 56. № 2. С. 142-160. DOI: 10.31857/S001667582002006X.
Харагезов Д.А., Лазутин Ю.Н., Мирзоян Э.А., Милакин А.Г., Статешный О.Н., Лейман И.А., Чубарян А.В., Иозефи К.Д. Молекулярные мишени немелколеточного рака легкого (НМРЛ) вне «главной тройки» // Южно-Российский онкологический журнал. 2021. № 2 (4). С. 38-47. DOI: 10.37748/2686-9039-2021-2-4-5.
Szydlowski M., D^bek S., Prochorec-Sobieszek M., Szolkowska M., Tomirotti A.M., Juszczynski P., Szumera-Cieckiewicz A. PIM Kinases Promote Survival and Immune Escape in Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma through Modulation of JAK-STAT and NF-kB Activity. The American journal of pathology. 2021. Vol. 191 (3). P. 567-574. DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.12.001.
Deng J., Bai X., Feng X., Ni J. Inhibition of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway alleviates ovarian cancer chemoresistance through reversing epithelial-mesenchymal transition and decreasing cancer stem cell marker expression. Cancer. 2019. № 19. P. 618.
Brivio E., Baruchel A., Beishuizen A., Bourquin J.P., Brown P.A., Cooper T., Gore L., Kolb E.A., Locatelli F., Maude S.L., Mussai F.J., Vormoor-Burger B., Vormoor J., von Stackelberg A., Zwaan C.M. Targeted inhibitors and antibody immunotherapies: Novel therapies for paediatric leukaemia and lymphoma. European Journal of Cancer. 2022. № 164. P. 1-17.
Qing J., Du X., Chen Y., Chan P. Antibody-based targeting of FGFR3 in bladder carcinoma and t(4;14)-positive multiple myeloma in mice. The Journal of Clinical Investigation. 2009. № 119 (5). P. 1216-1229.
Федянин М.Ю., Хмелькова Д.Н., Серебрийская Т.С., Никольская С. А. Перспективы терапевтического воздействия на сигнальный путь FGFR // Успехи молекулярной онкологии. 2015. № 1. С. 27-38.