Статья: Особенности иммунного статуса при различных фенотипах тяжелой бронхиальной астмы

Результаты исследования маркеров дифференцировки и активационных маркеров у пациентов БА, включенных в исследование, и у здоровых доноров представлены в таблице 3.

Необходимо отметить, что между группами не выявлено изменений в процентном соотношении Т-клеточных популяций (CD4+ и CD8+) в составе Т-лимфоцитарной популяции CD3+. Нами было зарегистрировано снижение CD4+ Т-лимфоцитов в сравнении с контрольной группой у больных БА с фиксированной обструкцией. Показатели соотношения CD4+/CD8+ Т-лимфоцитов в исследуемых группах не отличались и соответствовали средним величинам нормы.

В обеих группах наблюдалось увеличение содержания наивных Т-хелперов (CD45RA+CD4+), активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLADR+) в сравнении с показателями практически здоровых. Как при аллергической БА, так и при БА с фиксированной обструкцией регистрировалось повышение содержания IL-4 и общего IgE в сыворотке крови, тогда как уровень ГЬ-5 был сопоставим с показателями практически здоровых.

В настоящее время известно, что определение эозинофилов в периферической крови может использоваться для выявления эозинофильного фенотипа воспаления. Пороговым значением содержания эозинофилов считают эозинофилию периферической крови более 300 клеток/мкл. Дополнительными маркерами, свидетельствующими в пользу эозинофильного типа, является значение фракции оксида азота выдыхаемого воздуха более 50 ррЬ.

Для изучения изменений параметров иммунного статуса в зависимости от количества эозинофилов в периферической крови мы разделили включенных в исследование пациентов БА тяжелого течения на 2 группы. Так, в 1-ю группу вошли 28 респондентов БА тяжелого течения с количеством эозинофилов крови менее 300 клеток/ мкл, во 2-ю группу включены 12 пациентов БА тяжелого течения с уровнем эозинофилов крови более 300 клеток/мкл (таблица 4).

Таблица 3 / Table 3

Лабораторные и иммунологические показатели пациентов с бронхиальной астмой тяжелого течения / Immunological parameters in the patients with severe asthma

p < 0,05, Mann-Whitney U-test

Таблица 4. / Table 4.

Лабораторные и иммунологические показатели пациентов с бронхиальной астмой тяжелого течения / Immunological parameters in the patients with severe asthma

У пациентов 2-й группы с уровнем эозинофилов периферической крови более 300 клеток в 1 мкл) наблюдалось значимое повышение CD4+ лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса (CD4+/ CD8+) в сравнении с показателями пациентов 1-й группы. Мы не выявили значимых различий между группами в содержании В-лимфоцитов, активированных и наивных Т-лимфоцитов, уровне IL-4, IL-5, общего IgE в периферической крови. Вместе с тем необходимо отметить увеличение содержания NK-клеток в плазме периферической крови во 2-й группе.

Обсуждение

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что независимо от фенотипа, при тяжелой БА, не отмечается значимых сдвигов Т-лимфоцитарных субпопуляционных показателей, что может свидетельствовать об отсутствии системного иммуносупрессивного эффекта при использовании базисной противовоспалительной терапии. Показатели соотношения CD4+/CD8+ Т-лимфоцитов были сопоставимы в сравниваемых группах. Вместе с тем у пациентов БА тяжелого течения отмечалось повышение содержания наивных Т-лимфоцитов и лимфоцитов, экспрессирующих поздние маркеры активации (HLA-DR), в сравнении с контролем. Как при аллергической БА, так и при БА с фиксированной обструкцией наблюдалось повышение содержания IL-4 и общего IgE в сыворотке крови, тогда как уровень IL-5 был сопоставим с показателями практически здоровых.

Среди пациентов БА тяжелого течения, включенных в исследование, в 30% случаев было зафиксировано повышение уровня эозинофилов в периферической крови более 300 клеток в 1 мкл. В этой же группе отмечалось увеличение содержания CD4+ лимфоцитов, повышение соотношения CD4+/CD8+ Т-лимфоцитов и NK (CD16+CD56+) клеток.

В работах последних лет появляются данные, демонстрирующие двоякое взаимодействие NK-клеток с эозинофилами: в одном случае они стимулируют дегрануляцию эозинофилов с помощью повышения экспрессии фосфорилированной внеклеточной сигнальной регулируемой киназы (ERK), а также значительно и дозозависимо увеличивают их апоптоз [4]. После совместного культивирования и прямого межклеточного контакта с эозинофилами NK-клетки усиливают свою эффекторную функцию. Этот процесс зависит от вовлечения запускающих рецепторов NKp46 и NKp30. В свою очередь эозинофилы приобретают активированный фенотип, экспрессируют молекулы CD69, ICAM-1 и HLA класса II [11]. При более высоких соотношениях NK / эозинофилов наблюдается появление у NK-клеток цитотоксической активности в отношении эозинофилов посредством вовлечения NKp46 и NKp30, чем обеспечивается возможный контроль выживания и активности эозино- филов на поздних фазах воспалительных реакций [15], что может свидетельствовать о механизме обратной связи между исследуемыми клеточными популяциями.

Заключение

Определение фенотипов тяжелой БА, обусловленных различными механизмами формирования воспаления, требует проведения дополнительных методов исследования, пока что малодоступных в реальной клинической практике. Изучение иммунного статуса при тяжелой бронхиальной астме с эозинофильным типом воспаления в проведенном нами исследовании выявило увеличение содержания NK-клеток в плазме периферической крови. Полученные результаты требуют продолжения научного исследования, в частности, изучения роли NK-клеток в воспалительном процессе и их ассоциации с эозинофилами.

Литература / References:

1. Демко И.В., Собко Е.А., Чубарова С.В., Соловьева И.А., Крапошина А.Ю., Медведева Н.Н., Вахтина Л.Ю., Жуков Е.Л., Ищенко О.П., Жегалов П.С. Особенности системного воспаления, функции внешнего дыхания и морфологической структуры слизистой оболочки бронхов при тяжелой бронхиальной астме. Сибирское медицинское обозрение. 2014;5(89):47-52 [Demko IV, Sobko EA, Chu- barova SV, Soloveva IA, Kraposhina AYu, Medvedeva NN, Vakhtina LYu, Zhukov EL, Ishchenko OP, Zhegalov PS. Features of the systemic inflammation, external respiration functions and morphological structure of the bronchial mucous membrane in severe bronchial asthma. Siberian Medical Review. 2014;5(89):47-52 (In Russ.).] https://doi.org/ 10.20333/25000136-2014-5-47-52

2. Leung JM, Sin DD. Asthma-COPD overlap syndrome: pathogenesis, clinical features, and therapeutic targets. BMJ. 2017;359(3672):1-12. https://doi.org/ 10.1136/bmj.j3772

3. Just J, Gouvis-Echraghi R, Rouve S, Wanin S, Moreau D, Annesi-Maesano I. Two novel, severe asthma phenotypes indentified during childhood using a clustering approach. Eur Respir J. 2012;40(1):57-62. https://doi. org/10.1183/09031936.00123411

4. Kumbhare S, Pleasants R, Ohar JA, Strange C. Characteristics and Prevalence of Asthma/Chronic Obstructive Pulmonary Disease Overlap in the United States. Ann Am Tho- rac Soc. 2016;13:803-810. https://doi.org/ 10.1513/annal- sats.201508-554oc

5. Pascoe S, Locantore N, Dransfield M, Barnes NC, Pavord ID. Blood eosinophil counts, exacerbations and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomized controlled trials. Lancet Respir Med. 2015;7:635-645. https://doi.org/ 10.1016/ s2213-2600(15)00106-x

6. Авдеев С.Н., Ненашева Н.М., Жуденков К.В., Петраковская В.А., Изюмова Г.В. Распространенность, заболеваемость, фенотипы и другие характеристики тяжелой бронхиальной астмы в Российской Федерации. Пульмонология. 2018;28(3):341- 358 [Avdeev SN, Nenasheva NM, Zhudenkov KV, Petrakovskaya VA, Izyumova GV Prevalence, morbidity, phenotypes and other characteristics of severe bronchial asthma in Russian Federation. PUL'MONOLOGIYA. 2018;28(3):341-358 (In Russ.).] https:// dot.org/ 10.18093/0869-0189-2018-28-3-341-358

7. Ахминеева А.Х., Полунина О.С. Дисфункция эндотелия при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме. Астраханский медицинский журнал. 2012;7(3): 43-46 [Ahmineeva AH, Polunina OS. The dysfunction of endothelium in chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma. Astrakhan Medical Journal. 2012;7(3):43-46 (In Russ.).]

8. Den Otter I, Willems LN, van Schadewijk A, van Wijngaarden S, Janssen K, Jeu RC, Sont JK, Sterk PJ, Hiemstra PS. Lung function decline in asthma patients with elevated bronchial CD8, CD4 and CD3 cells. Eur Respir J. 2016;48(2):393-402. https://doi.org/ 10.1183/13993003.01525-2015

9. Воронина Л.П., Севостьянова И.В., Заклякова Л.В., Полунина В.А., Белякова И.С. Прогнозирование ремоделирования миокарда при бронхиальной астме. Астраханский медицинский журнал. 2014;9(4):12-20 [Voronina LP, Se- vost'yanova IV, Zaklyakova LV, Polunina VA, Belyakova IS. The prognosis of myocardial remodeling in bronchial asthma. Astrakhan Medical Journal. 2014;9(4):12-20 (In Russ.).]

10. Al-Daghri NM, Alokail MS, Draz HM, Abd-Alrahman SH, Yakout SM, Clerici M. Th1/Th2 cytokine pattern in Arab children with severe asthma. Clin Exp Allergy. 2014;7(8):2286-2291.

11. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012;18(5):716-725. https:// doi.org/ 10.1038/nm.2678

12. Brightling CE, Chanez P, Leigh R, O'Byrne PM, Korn S, She D, May RD, Streicher K, Ranade K, Piper E. Efficacy and safety of tralokinumab in patients with severe uncontrolled asthma: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2015;3: 691-700. https://doi.org/ 10.1016/ s2213-2600(15)00197-6

13. Korevaar DA, Westerhof GA, Wang J, Cohen JF, Spijker R, Sterk PJ, Bel EH, Bossuyt PM. Diagnostic accuracy of minimally invasive markers for detection of airway eosinophilia in asthma: a systematic review and meta - analysi. Lancet Respir Med. 2015;3(4):290-300. https://doi.org/ 10.1016/s2213- 2600(15)00050-8

14. Курбачева О.М., Павлова К.С. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии. Российский аллергологический журнал. 2013;1:15-24 [Kurbacheva OM, Pavlova KS. Phenotypes and endotypes of bronchial asthma: from pathogenesis and clinical features to therapy. Russian Journal of Allergy. 2013;1:15-24 (In Russ.). ]

Tho NV, Park HY, Nakano Y. Asthma - COPD overlap syndrome (ACOS): A diagnostic challenge. Respirology. 2016;1:410-418. https://doi.org/ 10.1111/resp.12653

Сведения об авторах

Собко Елена Альбертовна, доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры внутренних болезней и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации (660022, Россия, ул. Партизана Железняка, 1); заведующий отделением аллергологии краевого государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Краевая клиническая больница» (660022, Россия, ул. Партизана Железняка, 3а).

Демко Ирина Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации (660022, Россия, ул. Партизана Железняка, 1); заведующий легочно-аллергологическим центром краевого государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Краевая клиническая больница» (660022, Россия, ул. Партизана Железняка, 3а).

Крапошина Ангелина Юрьевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней и иммунологии с курсом ПО ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации (660022, Россия, ул. Партизана Железняка,

Казмерчук Ольга Витальевна, лаборант, ПО ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации (660022, Россия, ул. Партизана Железняка, 1).

Authors

Prof. Elena A. Sobko, MD, DSc, Professor, Department of Internal Medicine and Immunology, Voino-Yasenetskiy Krasnoyarsk State Medical University (1, Partizana Zheleznyaka Street, Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation); Head of Allergology Unit, Regional Clinical Hospital (3a, Partizana Zheleznyaka Street, Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation).

Dr. Irina V. Demko, MD, DSc, Professor, Head of the Department of Internal Medicine and Immunology, Voino-Yasenetskiy Krasnoyarsk State Medical University (1, Partizana Zheleznyaka Street, Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation); Head of the Lung and Allergology Center, Regional Clinical Hospital (3a, Partizana Zheleznyaka Street, Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation).

Dr. Angelina Yu. Kraposhina, PhD, Associate Professor, Department of Internal Medicine and Immunology, Voino-Yasenetskiy Krasnoyarsk State Medical University (1, Partizana Zheleznyaka Street, Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation); Pulmonologist, Diagnostic Unit, Regional Clinical Hospital (3a, Partizana Zheleznyaka Street, Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation).

Dr. Olga V Kazmerchuk, Medical Laboratory Assistant, Voino-Yasenetskiy Krasnoyarsk State Medical University (1, Partizana Zheleznyaka Street, Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation).