Оценка частотно-временной организации эпилептических разрядов коры головного мозга при разных формах эпилепсии
Эпилепсия является серьезным и достаточно широко распространенным заболеванием мозга. Международная статистика указывает, что в мире около пятидесяти миллионов человек страдают эпилепсией. Ста миллионам она угрожает проявиться в течение жизни. Классификация Международной Противоэпилептической лиги (ILAE) включает около 40 видов данной патологии, которые различаются по характеру приступов (конвульсивные, неконвульсивные), степени генерализации патологической активности по структурам мозга, по прогнозам развития заболевания, а также по различиям влияния на них одних и тех же фармакологических препаратов.
Общим клиническим признаком при разных формах эпилепсии является возникновение в мозге высокоамплитудных электрических разрядов, которые являются результатом одновременного возбуждения большого количества нейронов. Обычно дается качественное описание электрографической картины разрядов, определяются особенности распределения патологической активности по областям коры и другим структурам мозга и делаются некоторые средние количественные оценки эпилептических приступов (средней длительности разрядов, процента времени, занятого разрядами и некоторые другие). Однако, для дифференциальной диагностики различных видов эпилепсии полезно также количественно оценивать частотно-временную организацию разрядов и ее динамику при разных типах эпилепсии. Ранее вышли отдельные работы, в которых для анализа судорожных разрядов использовали непрерывное вейвлет преобразование [1, 2, 3], которое позволяло оценивать динамику патологической электрической активности. Преобразование вейвлет было удачно использовано при исследовании влияния фармакологических препаратов для того, чтобы разделить в записях два вида электрической активности - разряды пик-волна и фоновые веретена [4, 5].
В работе [6] был предложен и использован модифицированный вариант преобразования вейвлет Морле. Эта модификация была создана в ИРЭ им. В.И.Котельникова РАН специально для сравнения частотно-временной структуры разрядов пик-волна неконвульсивной абсансной эпилепсии у человека и у животных [7, 8, 9]. Предложенный вариант модифицированного вейвлета позволил строить графики изменения частоты во время разряда. Было показано, что несмотря на разницу средней частоты разрядов (у человека 3-4 Гц, у животных 7-8 Гц) частотно-временная структура спонтанных разрядов пик-волна оказалась у них одинаковой [9]. И в том и в другом случае начальная частота разряда была всегда выше, чем средняя частота разряда. В течение разряда происходило вначале быстрое, а затем более медленное снижение частоты ритмической активности. Были рассмотрены также особенности частотно-временной организации типичных и атипичных пик-волновых разрядов у пациентов с абсансной эпилепсией [10], обнаружены существенные различия частотно-временной динамики неконвульсивных разрядов фронтальной и окципитальной локализации у животных с генетической эпилепсией [11]. На основании полученных данных была сделана попытка построить математическую модель таламо-кортикальной ритмической активности при абсансной эпилепсии [12].
В настоящее время предметом наших исследований судорожной активности является анализ закономерностей поддержания и окончания абсансных разрядов разной длительности, а также частотно-временной организации эпилептических разрядов при разных формах эпилепсии. Мы полагаем, что такое исследование может дать важную информацию о механизмах поддержания разрядов при разных типах ритмической эпилептической активности. При клиническом исследовании пациентов предложенный метод может быть полезен для дифференциальной диагностики типа эпилепсии и при выборе адекватной фармакологической терапии.
Непрерывное преобразование вейвлет Морле задается формулой:
Sx(ф,f) = |W( ф,f )|2 , (1)
, (2)
, (3)
где S(ф,f) - спектральная плотность мощности, f = 1/T, обычно принимают Fb = Fc = 1.
В работе [6] нами было показано, что вейвлет преобразование с материнской функцией:
(4)
обладает дифференцирующими свойствами и зануляет максимумы вейвлет спектрограмм Морле пик-волновых разрядов.
На рисунке 1 приведены графики изменения калибровочного сигнала и разряда пациента с абсансной эпилепсией, построенные с помощью вещественной части модифицированного вейвлет преобразования
Рис. 1. Анализ калибровочного сигнала и разряда пик-волна с помощью модифицированного преобразования вейвлет.
В левой части рисунка дана материнская функция модифицированного вейвлета. а) Результат нализа калибровочного сигнала 3Hz-5Hz-3Hz с помощью модифицированного вейвлет преобразования. b) Запись разряда абсансной эпилепсии и график изменения его частоты, полученный с помощью данного вида вейвлетного анализа. На двумерном графике по осям - время в секундах и частота в Гц.
В работе будут представлены результаты частотно-временного анализа абсансных разрядов разной длительности, как совсем коротких, так и более длинных, в том числе разряды абсансного статуса, которые могут продолжаться многие десятки секунд и минуты. Кроме абсансных разрядов в статье будут также рассмотрены особенности частотно-временной структуры разрядов некоторых других видов эпилепсии.
Частотно-временная структура очень коротких разрядов абсансной эпилепсии
Короткие пик-волновые разряды (от 1 до 4 секунд) встречаются как в фоне, так и при ряде фармакологических воздействий. Частотно-временная структура коротких и более длинных разрядов заметно различаются. (Рис. 2а и 2b). В первом случае скорость снижения частоты в течение всего разряда очень большая. У человека частота короткого абсансного разряда может быстро снизиться с 6 Гц до 2 Гц.
Рис. 2. Частотно-временная структура разрядов разной длительности.
Фоновая запись у пациента А. 20 лет. a). Разряд длительностью 4 секунды. Вверху - запись разряда внизу - результат анализа этого разряда с помощью модифицированного вейвлет преобразования. По горизонтали время в секундах, по вертикали частота в Гц. b) Модифицированное преобразование вейвлет разряда длительностью 11 сек. Рисунок построен так же как рис.2. а.
В случае разряда обычной длительности (5-10 секунд) такое быстрое снижение частоты наблюдается только в самом начале разряда. Затем частота изменяется медленно, и к концу разряда составляет около 3,5-4 Гц. На основании анализа большого экспериментального материала с одновременной записью коры и таламуса было сделано предположение о разных механизмах окончания коротких и более длинных разрядов.
Частотно-временная структура абсансного статуса
Известно, что при некоторых фармакологических воздействиях у пациентов с абсансной эпилепсией возникают разряды длительностью несколько десятков секунд или нескольких минут, и это состояние, т.е. эпилептический статус, может длиться в течение многих часов. У крыс с генетической абсансной эпилепсией был проведен частотно-временной анализ структуры таких длительных разрядов, возникавших при воздействии фармакологических препаратов, адресованных к различным медиаторным и модуляторным системам мозга. Было обнаружено, что существуют несколько типов частотно-временной организации длительной эпилептической активности при абсансном статусе.
Рис.3. Частотно-временная структура разряда длительностью 26 секунд. Вверху - запись разряда, внизу - график изменения частоты в течение разряда, полученный с помощью модифицированного вейвлета. По горизонтальной оси - время, по вертикальной - частота.
На рисунке 3 представлен один из длинных разрядов, записанных от коры головного мозга крысы с генетической абсансной эпилепсией после введения вигабптрина. Длительность разряда около 26 секунд. Такие разряды повторно возникали в коре головного мозга после введения препарата в течение трехчасового эксперимента. Отличительной особенностью частотно-временной динамики этой ритмической активности коры были повторные повышения и снижения частоты. Одновременные записи от коры и от таламуса показали, что таламическая часть таламо-кортикальной цепи является менее активной. Здесь возникают лишь отдельные ритмические вспышки длительностью несколько секунд. На основании кортикальной гипотезы запуска разрядов абсансной эпилепсии [13] можно предположить, что наблюдавшаяся длительная активность возникала в результате повышенной возбудимости определенного участка коры (“hot spot”), откуда происходили повторные запуски таламического пейсмекера.
Существует также другой тип частотно-временной структуры длительной ритмической активности при абсансном статусе. В этом случае, после первого более высокого по частоте короткого периода активности, в течение всего остального длительного разряда ритмическая эпилептическая активность была, наоборот, достаточно устойчивой. Это происходило в результате устойчивой работы раз запущенного из коры таламического пейсмекера. В конце разряда в коре появлялась трансформация ритма (пропуски каждого второго пик-волнового комплекса в коре), что приводило к быстрому разрушению ритмической активности в таламо-кортикальной цепи и окончанию разряда.
Возникновение прерывистого абсансного статуса при нарушении суточного режима сна и бодрствования
Характерный прерывистый абсансный статус может возникнуть как у человека, так и у животных при изменении суточного режима сна и бодрствования.
Эпилептический абсансный статус с длительным нарушением сознания возник у пациентки Л. (медицинская сестра 25 лет) после двухсуточного дежурства и приема небольшой дозы алкоголя. В ЭЭГ у пациентки была обнаружена чрезвычайно длительная эпилептическая активность в виде серий коротких разрядов пик-волна, идущих через короткие интервалы времени. На рис. 4а. приведена электрическая активность коры (отведение С3) во время такого прерывистого статуса. Эта картина ЭЭГ сохранялась в течение многих часов.
Рис. 4. Модифицированное вейвлет преобразование эпилептической активности коры при прерывистом абсансном статусе
Вверху картина эпилептического абсансного статуса у пациентки Л., 25 лет. Внизу - прерывистый абсансный статус у животного (крысы) с генетической абсансной эпилепсией. По горизонтальной оси - время, по вертикальной - частота.
В работе [14] при длительной регистрации ЭЭГ у крыс с абсансной эпилепсией было обнаружено, что в процессе депривации сна количество разрядов пик-волна увеличивается в 2-3 раза. Абсансного стстуса авторы в этих условиях не отмечали.
Сотрудница Университета г. Наймеген (Нидерланды) доктор C. van Rijn любезно предоставила нам для анализа записи ЭЭГ группы крыс линии WAG/Rij с генетической эпилепсией, у которых в результате изменения светового содержания сформировался прерывистый абсансный статус. Группу крыс в течение 10 суток содержали при постоянном освещении 5 Люкс, вместо обычного режима освещения (12 часов свет - 12 часов темнота). Такое изменение светового режима привело к значительному усилению судорожной активности. Возникли серии разрядов, следующих друг за другом через короткие интервалы времени. Использование для анализа разрядов модифицированного вейвлет преобразования показало, что частотно-временная структура данного абсансного статуса (рис. 4б) полностью совпадает с приведенной выше картиной прерывистого абсансного статуса, возникшего у человека в результате нарушения суточного светового режима.
Неконвульсивная эпилептическая активность у старых животных
В работе [15] в ЭЭГ у группы старых крыс Wistar были обнаружены неконвульсивные эпилептические разряды, которых обычно не бывает у крыс этой линии в молодом возрасте. Авторы решили, что это разряды типичной абсансной эпилепсией, но более подробного анализа обнаруженной эпилептической активности не провели.
Рис. 5. Частотно-временная структура неконвульсивного разряда старой крысы. Вверху - запись разряда, внизу - график изменения частоты в течение разряда, построенный с помощью модифицированного вейвлета.
В лаборатории проф. Н.В.Гуляевой в Институте ВНДиНФ РАН у крыс линии Wistar, с которыми работают многие нейрофизиологи в России, у группы животных в возрасте 2 - 2,5 года также были зарегистрированы спонтанные эпилептические разряды. Предварительный анализ показал, что в этом стучае возникают неконвульсивные разряды, достаточно широко генерализованные по коре [16], поэтому их можно было легко принять за абсансные разряды. Однако, проведенный вейвлетный анализ показал, что структура этих разрядов существенно отличается от структуры пик-волновых разрядов типичной абсансной эпилепсии (рис. 5), т.е. старые крысы Wistar страдают совсем другой формой эпилепсии. Из клинической практики известна такая форма эпилепсии у человека. Это неконвульсивная эпилепсия de novo пожилого возраста [17].
Старые животные, линии Wistar могут служить хорошей экспериментальной моделью для исследования механизмов и фармакологического профиля неконвульсивной эпилепсии, возникающей в пожилом возрасте.
Частотно-временной анализ разрядов лимбической эпилепсии
Одной из тяжелых и трудно поддающихся медикаментозному лечению форм эпилепсии является лимбическкая эпилепсия [17,18].
В серии экспериментов, проведенных нами на крысах линии WAG/Rij, были использованы достаточно большие дозы препарата WIN 55.212 (агониста СB-2 рецепторов мозга). В результате системного введения препарата у некоторых животных возникала пароксизмальная активность в гиппокампе и в коре, в том числе наблюдался статус лимбической эпилепсии (рис. 6). Для нас это была неожиданность, потому что по данным литературы этот препарат считается антиэпилептическим средством [19]. Судорожная активность при этом всегда начиналась в гиппокампе, а порядок включения различных областей коры в эту генерализованную активность отличался от абсансных разрядов, которые имелись у животных этой линии в фоне.