Материал: Общая фармакология

2. Распределение

При попадании в общий кровоток липофильные неполярные вещества распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные вещества — неравномерно, Препятствия­ми для распределения гидрофильных полярных веществ являются, в частности, гисто-гемагпические барьеры, т.е. барьеры, отделяющие некоторые ткани от крови. К таким барьерам относятся гематоэн-цефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.

Гематоэнцефалический барьер образован слоем эндотелиальных клеток капилляров мозга, в котором отсутствуют межклеточные промежутки. Гематоэнцефалический барьер препятствует проник­новению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани мозга. При воспалении мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефа-лического барьера повышается.

Гематоофтальмический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани глаз.

Плацентарный барьер во время беременности препятствует про­никновению ряда веществ из организма матери в организм плода.

Для характеристики распределения лекарственного вещества ис­пользуют кажущийся объем распределения - V_d (Volume of distribution).

В системе однокамерной фармакокинетической модели ,

где D — доза, С_о - начальная концентрация. Поэтому кажущийся объем распределения можно определить как гипотетический объем жидкостей организма, в котором после внутривенного введения, при условии мгновенного и равномерного распределения концент­рация вещества равна его концентрации в плазме крови. V_d опреде­ляют в литрах или л/кг.

Если для условного человека с массой тела 70 кг V_d = 3 л (объем плазмы крови ), это означает, что вещество находится в плазме кро­ви, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла.

V_d = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей.

V_d = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.

V_d = 400 - 600 -1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Напри­мер, для имипрамина (трициклический антидепрессант) V_d = 23 л/кг, т.е. примерно 1600 л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.

3. Депонирование

При распределении лекарственного вещества в организме часть вещества может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из «депо» вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие. Липофильные вещества могут депо­нироваться в жировой ткани. Так, средство для внутривенного наркоза тиопентал-натрий вызывает наркоз, который продолжа­ется 15—20 мин. Кратковременность действия связана с тем, что 90% тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После пре­кращения наркоза наступает посленаркозный сон, который про­должается 2—3 ч и связан с действием препарата, высвобождаемо­го из жирового депо.

Антибиотики из группы тетрациклинов на длительное время депонируются в костной ткани. Тетрациклины не рекомендуют назначать детям до 8 лет, так как, депонируясь в костной ткани, они могут нарушать развитие скелета.

Многие вещества депонируются в крови, связываясь с белками плазмы крови. В соединении с белками плазмы вещества не прояв­ляют фармакологической активности. Однако часть вещества выс­вобождается из связи с белками и оказывает фармакологическое действие. Вещества, которые более прочно связываются с белками, могут вытеснять вещества с меньшей прочностью связывания. Дей­ствие вытесненного вещества при этом усиливается, так как увели­чивается концентрация в плазме крови его свободной (активной) формы. Например, сульфаниламиды, салицилаты могут таким об­разом усиливать действие назначаемых одновременно непрямых антикоагулянтов. При этом свертываемость крови может чрезмер­но снижаться, что ведет к кровотечениям.

4. Биотрансформация

Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформации). Различают метаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) и конъюга­цию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно, продукты превра­щений называют метаболитами и конъюгатами. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации, а затем конъ­югации. Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исход­ных веществ. Конъюгаты обычно малоактивны.

Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансфор­мации в печени под влиянием ферментов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемых микросомальными ферментами (в основном изоферменты цитохрома Р-450).

Эти ферменты действуют на липофильные неполярные веще­ства, превращая их в гидрофильные полярные соединения, кото­рые легче выводятся из организма. Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств.

Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколь­ко выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устой­чивы к действию многих фармакологических веществ.

У новорожденных система микросомальных ферментов несовер­шенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием.

Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты ли­цам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с ли­цами среднего возраста.

При заболеваниях печени активность микросомальных фермен­тов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарствен­ных средств, усиливается и удлиняется их действие.

Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез мик­росомальных ферментов печени, например, фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. Индукция синтеза микросомальных фермен­тов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение 2 нед). При одновременном назна­чении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для приема внутрь) действие последних может ослабляться.

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфени-кол и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени и поэтому могут усиливать действие других препаратов.

5. Выведение (экскреция)

Большинство лекарственных веществ выводится из организма через почки в неизмененном виде или в виде продуктов биотрансформа­ции. В почечные канальцы вещества могут поступать при фильтра­ции плазмы крови в почечных клубочках. Многие вещества секретируются в просвет проксимальных канальцев. Транспортные системы, которые обеспечивают эту секрецию, малоспецифичны, поэтому разные вещества могут конкурировать за связывание с транспорт­ными системами. При этом одно вещество может задерживать сек­рецию другого вещества и таким образом задерживать его выведение из организма. Например, хинидин замедляет секрецию дигоксина, концентрация дигоксина в плазме крови повышается, возможно проявление токсического действия дигоксина (аритмии и др.).

Липофильные неполярные вещества в канальцах подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные соединения мало реабсорбируются и вы­водятся почками.

Выведение (экскреция) слабых электролитов прямо пропорцио­нально степени их ионизации (ионизированные соединения мало реабсорбируются). Поэтому для ускоренного выведения кислых соединений (например, производных барбитуровой кислоты, салицилатов) реакцию мочи следует изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований — в кислую.

Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться через желудочно-кишечный тракт (выделение с желчью), с секретами потовых, слюнных, бронхиальных и других желез. Летучие лекар­ственные вещества выделяются из организма через легкие с выды­хаемым воздухом.

У женщин в период кормления грудью лекарственные вещества могут выделяться молочными железами и с молоком попадать в орга­низм ребенка. Поэтому кормящим матерям не следует назначать ле­карства, которые могут неблагоприятно воздействовать на ребенка.

Биотрансформация и экскреция лекарственных веществ объе­диняются термином «элиминация». Для характеристики элимина­ции используют константу элиминации — к_е1 (к_е) и период полуэли­минации - t_1/2.

Константа элиминации показывает, какая часть вещества эли­минируется в единицу времени. Например, внутривенно введено вещество А в дозе 10 мг; к_е1 = 0,1/ч. Через 1 ч в плазме крови останется 9 мг, через 2 ч - 8,1 мг.

Период полуэлиминации — t_1/2 — время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину. В основное время элиминации t_1/2 не зависит от дозы вещества и одинаков в разное

Общий (total) клиренс определяется по формуле Cl_t = V_d * k_e[.

Другими словами, Cl_t показывает, какая часть объема распреде­ления освобождается от вещества в единицу времени.

Для оптимального терапевтического эффекта и для предупреж­дения токсического действия необходимо поддерживать в плазме крови постоянную (стационарную) терапевтическую концентрацию лекарственного вещества. Стационарную концентрацию обознача­ют как C_ss (steady-state concentration). В справочниках и руковод­ствах по фармакологии приводят значения средних терапевтичес­ких концентраций для наиболее употребительных лекарственных веществ.

Определяют также минимальную терапевтическую концентра­цию (минимальную эффективную концентрацию) — C_ss^min и макси­мальную терапевтическую концентрацию (максимальную безопас­ную концентрацию) - C_ss^max, выше которой концентрации становятся токсическими. Интервал между C_ss^min и C_ss^max соответствует терапев­тической широте (рис. 2). Чем больше терапевтическая широта ле­карственного средства, тем легче его использовать в практической медицине. Наоборот, при малой терапевтической широте увеличи­вается вероятность попадания в зону токсических концентраций.

Для поддержания средней терапевтической концентрации ле­карственного вещества можно вводить раствор этого вещества внут­ривенно капельно. При этом концентрация вещества в плазме кро­ви сначала повышается быстро, затем медленнее и, наконец, устанавливается стационарная концентрация, при которой скорость введения вещества равна скорости его элиминации (биотрансфор­мация + экскреция). Скорость введения определяют по формуле

Однако значительно чаще лекарственные вещества назначают внутрь или в виде отдельных инъекций. В этих случаях целесообразно снача­ла вводить нагрузочную дозу для быстрого достижения терапевтичес­кой концентрации, а затем назначать малые дозы, которые поддержи­вают терапевтическую концентрацию, — поддерживающие дозы.

Б. Фармакодинамика

Фармакодинамика - фармакологические эффекты, механизмы дей­ствия, локализация действия, виды действия лекарственных веществ.

Фармакологические эффекты лекарственного вещества — измене­ния в деятельности органов, систем организма, которые вызывает дан­ное вещество (например, усиление сокращений сердца, снижение артериального давления, стимуляция умственной деятель­ности, устранение страха и напряженности и т.п.). Как правило, каж­дое вещество вызывает ряд характерных для него фармакологических эффектов. В каждом конкретном случае используют лишь определен­ные эффекты лекарственного средства, которые определяют как ос­новные эффекты. Остальные (не используемые, нежелательные) фар­макологические эффекты называют побочными эффектами.

Механизмы действия лекарственных веществ — способы, кото­рыми вещества вызывают фармакологические эффекты. К основ­ным вариантам механизмов действия относятся действие на: 1) спе­цифические рецепторы, 2) ферменты, 3) ионные каналы, 4) транспортные системы.

Большинство лекарственных веществ действует на специфичес­кие рецепторы. Эти рецепторы представлены чаще всего функцио­нально активными белковыми молекулами; взаимодействие с ними дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникно­вению фармакологических эффектов.

Различают специфические рецепторы, связанные с клеточными мем­бранами (мембранные рецепторы), и внутриклеточные рецепторы.

Мембранные рецепторы делят на: 1) рецепторы, сопряженные с ионными каналами, 2) рецепторы, сопряженные с ферментами, 3) рецепторы, взаимодействующие с G-белками.

К рецепторам, сопряженным с ионными каналами, относятся, в частности, N-холинорецепторы и ГАМК_А -рецепторы.

При стимуляции N-холинорецепторов (никотиночувствительные холинорецепторы) открываются сопряженные с ними натриевые каналы. Вход ионов Na⁺ в клетку обусловливает деполяризацию клеточной мембраны и возбудительный эффект.

ГАМК_А -рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными ка­налами. Стимуляция ГАМК_А-рецепторов ведет к открытию Сl^--каналов, входу ионов Сl^-, гиперполяризации клеточной мембраны и тормозному эффекту.

К рецепторам, которые сопряжены с ферментами, относятся, в частности, рецепторы инсулина, сопряженные с тирозинкиназой.

Рецепторы, взаимодействующие с G-белками, — М-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы), адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, опиоидные рецепторы и др.

G-белки, т.е. ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточ­ной мембране и состоят из α-β-γ-,субъединиц. При взаимодей­ствии лекарственного вещества с рецептором α -субъединица G-белка соединяется с ГТФ (GTP) и воздействует на ферменты или ионные . каналы. Один рецептор взаимодействует с несколькими G-белка­ми, а каждый комплекс а-субъединицы G-белка с ГТФ действует ;на несколько молекул фермента или на несколько ионных каналов. Таким образом осуществляется механизм амплифайера (усилите­ля): при активации одного рецептора изменяется активность мно­гих молекул фермента или многих ионных каналов.

Одними из первых были обнаружены G-белки, связанные с β ₁-адренорецепторами сердца. При активации симпатической иннер­вации сердца возбуждаются β ₁-адренорецепторы; через посредство G-белков активируется аденилатциклаза; из АТФ образуется цАМФ, активируется протеинкиназа, при действии которой фосфорилиру-ются и открываются кальциевые каналы.

Увеличение входа ионов Са²⁺ в клетки синоатриального узла уско­ряет 4-ю фазу потенциала действия — сокращения сердца учащаются. Открытие Са²⁺-каналов в волокнах рабочего миокарда ведет к уве­личению концентрации Са²⁺ в цитоплазме (вход Са²⁺ способствует высвобождению Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума). Ионы Са²⁺ связываются с тропонином С (составная часть тропонин-тро-помиозина); таким образом уменьшается тормозное влияние тропонин-тропомиозина на взаимодействие актина и миозина - сокраще­ния сердца усиливаются (рис. 3).

При активации парасимпатической иннервации сердца (блуж­дающие нервы) возбуждаются М₂-холинорецепторы и через посред­ство G-белков аденилатциклаза угнетается — сокращения сердца урежаются и ослабляются (в основном ослабляются сокращения предсердий, так как парасимпатическая иннервация желудочков относительно бедна).

Таким образом, G-белки могут оказывать на аденилатциклазу как стимулирующее, так и угнетающее влияние. Стимулирующие G-белки обозначили как G_s -белки (stimulate), а угнетающие — Gi-белки (inhibit) (рис. 4).

При возбуждении М1-холинорецепторов, М₃-холинорецепторов, α₁-адренорецепторов через G_q белки активируется фосфолипаза С, которая способствует тому, что из фосфатидилинозитол-4,5-дифос-фата образуются инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол. Ино-зитол-1,4,5-трифосфат стимулирует высвобождение ионов Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума (рис. 5, 6).