Попытки выделения специфических характеристик для расстройств аффективного спектра не могут не затрагивать такой аспект депрессии, как суицидальное поведение. Несмотря на значительные успехи в исследовании тонких механизмов суицидного риска, остается проблема выделения путей, специфичных собственно для суицида, а не депрессии или агрессии [41]. Дополнительные сложности привносят комплексность понятия суицидного поведения (мысли, попытки, завершенные суициды) и усиление суицидального поведения (СП) в ответ на применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Хотя есть отдельные работы, посвященные генетическим особенностям данного феномена, четкого ответа пока не существует. Учитывая относительно высокую распространенность суицидных мыслей по сравнению с попытками и завершенными суицидами, достоверные показатели прогрессирования данной симптоматики имели бы явную клиническую пользу. Было обнаружено более 200 генов, связанных с суицидными попытками или завершенным суицидом. Исследованию подвергались гены, отвечающие за скорость синтеза серотонина, снижение серотонинергической нейротрансмиссии, нейротрофические факторы, причем результаты были гетерогенны. В последние годы стали проводиться исследования полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS), которые используют менее предвзятый подход, основанный на открытии генов, однако требуют огромного числа образцов. В проведенных GWAS не было обнаружено достоверных ассоциаций, что может объясняться недостаточными объемами выборок, но были найдены отдельные мишени для будущих исследований. Среди них - пути, отвечающие за клеточную адгезию и миграцию, малые гуанозинтрифосфатазы и передачу сигналов с помощью рецепторов к тирозинкиназе. Гены нейротрофического фактора головного мозга и NTRK2 оказались независимо от других психических расстройств связаны с СП. Неблагополучное детство, подразумевающее отсутствие заботы, физическое или сексуальное насилие, оказывает глубокое и долгосрочное воздействие на развитие психологических и когнитивных характеристик, связанных с повышенным риском СП. Механизмами этих процессов являются изменения метилирования ДНК и модификации гистонов, которые изменяются в течение жизни и могут трансформировать течение патологии. Было показано, что суицид связан с широко распространенными изменениями метилирования нейротрофических и нейропротектор- ных факторов в гиппокампе и префронтальной коре (ПФК), а также с повышением экспрессии GRIN2B, GRIK3 и GRM2 в дорсолатеральной ПФК, а также звеньев глутаматергической системы в передней поясной извилине, что характерно именно для СП, а не депрессии. За последние годы было собрано много разрозненных свидетельств об эпигенетических сдвигах у лиц с психическими расстройствами, но специфических для СП изменений найдено не было.
Резюмируя изложенные выше данные литературы, можно констатировать, что специфичности и чувствительности вышеописанных тестов недостаточно для их самостоятельного независимого использования в диагностических целях [42]. Проблема разработки психотропных лекарственных средств связана в числе прочего и с недостаточным пониманием механизмов психических расстройств, а оно в свою очередь - с их сложной природой, ведь большинство диагностических единиц в психиатрии представляются не едиными структурами, а комплексами неопределенных частей (дименсий) [36]. В связи с тем, что большинство психических расстройств манифестируют в результате взаимодействия многих генетических и средовых факторов, их природа чрезвычайно гетерогенна, и не следует ожидать создания простых диагностических тестов.
В ближайшее время вряд ли можно ожидать появления биомаркеров, специфичных для конкретных нозологий. Сфера их применения - скорее подтверждение диагноза, получение информации о характере патофизиологии и помощи в выборе терапии [1, 43]. Высказывается мнение, что вместо поиска биомаркеров, выделяемых на основании клинических симптомов расстройств, следует рассмотреть возможность создания новой альтернативной биологической классификации на основе молекулярных маркеров. Подобные идеи сейчас воплощает программа Research Domain Criteria (RDoC) [44], которая посвящена выделению отдельных нарушений когнитивных, эмоциональных, социальных функций при психических расстройствах и изучению их биологической природы. С этой точки зрения, например, шизофрения представляется более тяжелой формой нарушения функционирования нейронных сетей в таламо-кортикальной области, чем биполярное аффективное расстройство, при этом имеет специфический уровень «шума» в активности коры [43].
Однако, несмотря на развитие новых подходов к диагностике психических расстройств, в рамках биопсихосоциальной концепции патогенеза этих заболеваний эпигенетические механизмы можно рассматривать как процесс, приводящий к повышению уязвимости к стрессу и способствующий манифестации болезни. Установление биомаркеров, обусловливающих повышение уязвимости к стрессовым воздействием, будет способствовать своевременному выявлению групп риска, а следовательно, способствовать персонализированной разработке соответствующих биологических и психосоциальных мер, направленных на улучшение экологической среды индивидуума, включая его физическое состояние, социальное, в том числе микросоциальное, семейное окружение, окружающую среду.
Литература
1. Petrova N., Voenkova E., Dorofeikova M. (2014) Dinamika i rol markerov povrezhdeniya golovnogo mozga v shizofrenicheskom protsesse (analiticheskiy obzor). [Dynamics and role of the markers of brain damage in the schizophrenic process (analytical review)]. Rossiiskiipsikhiatricheskiizhurnal, vol. 43, no 1, pp. 48.
2. Biomarkers Definitions Working Group (2001) Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin. Pharmacol.Ther., vol. 69, no 3, pp. 89-95.
3. Teunissen C.E., Otto M., Engelborghs S. (2018) White paper by the Society for CSF Analysis and Clinical Neurochemistry: Overcoming barriers in biomarker development and clinical translation. Alzheimer's Research & Therapy, vol. 10, no 1, article no 30. doi: 10.1186/s13195-018-0359-x
4. Maes M., Berk M., Goehler L. (2012) Depression and sickness behavior are Janus-faced responses to shared inflammatory pathways. BMC Medicine, vol. 10, article no 66. doi: 10.1186/1741-7015-10-66
5. Babich G., Belopasov V. (2003) Markeryi pronitsaemosti gematoentsefalicheskogo barera pri neyroinfektsiyah [The markers of permeability of hematoencephalic barrier in neuronal infections]. Neiroimmunologiya, vol. 1, no 2, pp. 51-56.
6. Berezin V., Belik A. (1990) Spetsificheskiebelkinervnoi tkani [Specific proteins of neuronal tissue]. Kiev: Naukova dumka. (in Russian)
7. Stolyarov I., Osetrov B. (eds.) (2003) Rasseyannyi skleroz:prakticheskoe rukovodstvo [Multiple sclerosis: practical guide]. Saint-Petersburg: ELBI-SPb. (in Russian)
8. Butoma B. (2008) Rasstroistvo psikhoneiroimmunnogo vzaimodeistviya u bol'nykh endogennymi psikhicheskimi zabolevaniyami [Disorder ofpsychoneuroimmune interactions in patients with endogenic mental disorders] (PhD Thesis). Saint-Petersburg: Bekhterev Psychoneurological Institute.
9. Shtark M.B. (1985) Mozgospetsificheskie belki (antigeny) i funktsiya neirona [Brain specific proteins (antigens) and function of neuron]. Moscow: Meditsina.
10. Zerr I., Zafar S., Schmitz M., Lorens F. (2017) Cerebrospinal fluid in Creutzfeldt-Jakob disease. Handbook of Clinical Neurology, vol. 146, pp. 115-124. doi: 10.1016/B978-0-12-804279-3.00008-3
11. Thompson A.J., Banwell B.L., Barkhof F. (2017) Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol., vol. 17, no 2, pp. 162-173. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30470-2
12. Bateman R.J., Xiong C., Benzinger T.L., Fagan A.M., Goate A., Fox N.C. (2012) Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer's disease. NEJM, vol. 367, pp. 795-804. doi: 10.1056/NEJMoa1202753
13. Bousiges O., Cretin B., Lavaux T. (2016) Diagnostic value of cerebrospinal fluid biomarkers (phospho-Tau181, total-Tau, Abeta42, and Abeta40) in prodromal stage of Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies. J. Alzheimer's Disease, vol. 51, pp. 1069-1083. doi: 10.3233/JAD-150731
14. Woodward M.R., Hafeez M.U., Qi Q. (2018) Texas Alzheimer's Research, Care Consortium. Odorant Item Specific Olfactory Identification Deficit May Differentiate Alzheimer Disease From Aging. Amer. J. GeriatricPsychiat., vol. 26, no 8, pp. 835-846. doi: 10.1016/j.jagp.2018.02.008
15. Sethi S., Brietzke E. (2016) Omics-Based Biomarkers: Application of Metabolomics in Neuropsychiatric Disorders. Int. J. Neuropsychopharmacol., vol. 19, no 3, pyv096. doi: 10.1093/ijnp/pyv096
16. Tsuang M.T., Nossova N., Yager T. (2005) Assessing the validity of blood-based gene expression profiles for the classification of schizophrenia and bipolar disorder: a preliminary report. American Journal of Medical Genetics. Part B. Neuropsychiat. Genetics, vol. 133, no B, pp. 1-5.
17. Bilello J.A. (2016) Seeking an objective diagnosis of depression. Biomarkers in Medicine, vol. 10, no 8, pp. 861-875. doi: 10.2217/bmm-2016-0076
18. Maschietto M., Silva A.R., Puga R.D. (2012) Gene expression of peripheral blood lymphocytes may discriminate patients with schizophrenia from controls. Psy. Res, vol. 200, pp. 1018-1021. doi: 10.1016/j.psychres.2012.04.030
19. Lozupone M., Seripa D., Stella E. (2017) Innovative biomarkers in psychiatric disorders: a major clinical challenge in psychiatry. Expert Review Proteomics, vol. 14, no 9, pp. 809-824. doi: 10.1080/14789450.2017.1375857
20. Hьnnerkopf R., Grassl J., Thome J. (2007) Proteomics: biomarker research in psychiatry. Fortschr. Neurol-Psyc., vol. 75, pp. 579-586.
21. Martins-de-Souza D., Guest PC., Rahmoune H. (2012) Proteomic approaches to unravel the complexity of schizophrenia. Expert Review Proteomics, vol. 9, no 1, pp. 97-108. doi: 10.1586/epr.11.70
22. Nicholson J.K., Lindon J.C. (2008) Systems biology: Metabonomics. Nature, vol. 455, no 7216, pp. 1054-1056. doi: 10.1038/4551054a
23. Gibbons A., Udawela M., Dean B. (2018) Non-Coding RNA as Novel Players in the Pathophysiology of Schizophrenia. Non-Coding RNA, vol. 4, no 2, p. 11. doi: 10.3390/ncrna4020011
24. Smith K.M., Renshaw P.F., Bilello J. (2013) The diagnosis of depression: current and emerging methods. Comprehens. Psychiat., vol. 54, no 1, pp. 1-6. doi: 10.1016/j.comppsych.2012.06.006
25. Redei E.E., Mehta N.S. (2015) Blood transcriptomic markers for major depression: from animal models to clinical settings. Annals New York Acad. Scie., vol. 1344, no 1, pp. 37-49.
26. Vostrikov V. (2008) Oligodendrogliya v mozge cheloveka pri shizofrenii i affektivnykh rasstroistvakh [Oligodendroglia in human brain in schizophrenia and affective disorders] (PhD Thesis). Moscow: Russian Academy of Medical Sciences.
27. Kolomeets N. (2009) Znachenie reaktivnosti mikroglii v patologii mozga pri shizofrenii [The role of microglia reactivity in the cerebral pathology in schizophrenia]. Zhurnal nevrologii ipsikhiatrii im. S.S. Korsakova, vol. 109, no 3, pp. 60-63.
28. Voineskos A.N., Lobauch N.J., Bonix S. (2010) Diffusion tensor tractography findings in schizophrenia across the adult lifespan. Brain, vol. 133, no 5, pp. 14941504. doi: 10.1093/brain/awq040
29. Gupta A., Elheis M., Pansari K. (2004) Imaging in psychiatric illnesses. Int. J. Clin. Practice, vol. 58, no 9, pp. 850-858. doi: 10.1111/j.1742-1241.2004.00224.x
30. Lagopoulos J., Hermens D.F., Hatton S.N. (2013) Microstructural white matter changes in the corpus callosum of young people with Bipolar Disorder: a diffusion tensor imaging study. Translational Psychiatry, vol. 3, no 4, p. e248.
31. Munoz Maniega S., Lymer G.K., Bastin M.E. (2008) A diffusion tensor MRI study of white matter integrity in subjects at high genetic risk of schizophrenia. Schizophr. Res., vol. 106, no 2-3, pp. 132-139. doi: 10.1016/j.schres.2008.09.016
32. Michopoulos V., Norrholm S.D., Jovanovic T. (2015) Diagnostic Biomarkers for Posttraumatic Stress Disorder (PTSD): Promising Horizons from Translational Neuroscience Research. Biolog. Psychiat., vol. 78, no 5, pp. 344-353. doi: 10.016/j.biopsych.2015.01.005
33. Palaniyappan L., Maayan N., Bergman H. (2015) Voxel-based morphometry for separation of schizophrenia from other types of psychosis in first episode psychosis. Cochrane Database System Review, vol. 7, no 8, CD 011021. doi: 10.1002/14651858.CD011021.pub2
34. Salvador R., Radua J., Canales-Rodriguez E.J. (2017) Evaluation of machine learning algorithms and structural features for optimal MRI-based diagnostic prediction in psychosis. PLoSONE, vol. 12, no 4, p. e0175683. doi: 10.1371/journal.pone.0175683
35. Mazo G.E., Dubinina E., Krizhanovskii A. (2014) Vospalenie i depressiya: rol okislitelnogo stressa, gormonalnyih i kletochnyih faktorov [Inflammation and depression: role of oxidative stress, hormonal and cell factors]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova, vol. 114, no 1, pp. 80-84.
36. Maes M. (2011) Depression is an inflammatory disease, but cell-mediated immune activation is the key component of depression. Progress in Neuropsychopharmacol. Biolog. Psychiat., vol. 35, no 3, pp. 664-675. doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.06.014
37. Butoma B., Mazo G., Dubinina E., Nikiforova Yu. (2016) Rol immunnogo vospaleniya v mehanizmah formirovaniya depressii pri shizofrenii [Role of immune inflammation in the mechanisms of depression in schizophrenia]. Psikhicheskoezdorov'e, vol. 10, pp. 36-49.
38. Raison C.L, Capuron L., Miller A.H. (2006) Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends Immunol., vol. 27, no 1, pp. 2431. doi: 10.1016/j.it.2005.11.006
39. Leonard B., Maes M. (2012) Mechanistic explanations how cell-mediated immune activation, inflammation and oxidative and nitrosative stress pathways and their sequels and concomitants play a role in the pathophysiology of unipolar depression. Neurosci. Biobehav. Rev., vol. 36, no 2, pp. 764-785. doi: 10.1016/j. neubiorev.2011.12.005
40. Song C.-X., Szulwach K.E., Fu Y. (2011) Selective chemical labeling reveals the genome-wide distribution of 5-hydroxymethylcytosine. Nature Biotechnol., vol. 29, pp. 68-72. doi: 10.1038/nbt.1732
41. Lutz P.-E., Mechawar N., Turecki G. (2017) Neuropathology of suicide: recent findings and future directions. Mol. Psychiatry, vol. 10, pp. 1395-1412. doi: 10.1038/mp.2017.141
42. Pitman R.K., Rasmusson A.M., Koenen K.C. (2012) Biological Studies of Posttraumatic Stress Disorder. Nature Reviews Neuroscience, vol. 13, no 11, pp. 769-787. doi: 10.1038/nrn3339
43. Dean B. (2011) Dissecting the syndrome of schizophrenia: progress toward clinically useful biomarkers. Schizophr. Res. Treat. Article ID 614730. doi: 10.1155/2011/614730
44. Research Domain Criteria. Available at: http:.www.nimh.nih.gov/research-priorities/rdoc/index.shtml (accessed December 9, 2019).
45. Wang X.-J., Krystal J.H. (2014) Computational Psychiatry. Neuron, vol. 84, no 3, pp. 638-654. doi: 10.1016/j.neuron. 2014.10.018