леднее шло с немалыми помехами. Не добившись необходимых решений со стороны вышестоящих организаций, к которым И.А. Рапопорт обращался, он поехал в Новочебоксарск, добился приема у начальства Производственного химического объединения, сделал в течение дня пять докладов для его работников, начиная с дирекции и кончая рабочими в цехах, и убедил их наладить производство ПАБК для нужд сельского хозяйства. Он рассказывал, что рабочие так отреагировали на его обращение к ним: "В первый раз к нам приехал ученый, предлагающий действительно государственное полезное дело".
Эти усилия отражали горячее желание Иосифа Абрамовича ускорить решение Продовольственной программы, в чем так нуждались и население, и экономика и что настойчиво провозглашалось руководящими органами страны. Применение этого доступного, дешевого и безвредного вещества, эффективного в пределах одного сельскохозяйственного сезона в повышении урожайности, устойчивости растений и животных к болезням и неблагоприятным условиям внешней среды, обещало большую пользу народному хозяйству. К тому же, поскольку ПАБК является активатором ферментативной активности и тем самым повышает иммунитет растений, ее использование могло способствовать развитию более дешевого и экологически чистого сельского хозяйства в силу отказа от неумеренного потребления пестицидов, работающих по принципу ингибиции ферментов4.
Применение ПАБК в хлопководстве, проводимое соответствующими отраслевыми институтами Средней Азии по предложению и под руководством И.А. Рапопорта, позволило решить проблему вилта - одну из практических задач, много лет стоящую в планах Академии наук
СССР и ВАСХНИЛ5; в аспекте фундаментальных исследований эти результаты открывали новые перспективы в изучении физиологических взаимоотношений между хозяином и паразитом с помощью ПАБК6. Печально, что с уходом из жизни Иосифа Абрамовича внедрение ПАБК в сельское хозяйство, как и решение с ее помощью экологических проблем, в государственном масштабе прекратилось.
Однако уже после его гибели научно-практическое направление с использованием ПАБК получило значительное развитие в области медицины. Так как особые свойства низких доз ПАБК были обнаружены в контексте феногенетических исследований, где Иосиф Абрамович показал, что в составе морфогенов (химических посредников между геном и признаком) значительная роль принадлежит ферментам, его дальнейшие исследования были посвящены изучению влияния ПАБК на активность последних. Особое внимание было уделено нуклеазам и протеазам7. Было найдено, что в определенных концентрациях ПАБК восстанавливает активность ферментов, сниженную (не более чем на 50%)
5Ар. РАН. Ф. 2. Оп. 1 (1971). Д. 79. Л. 1-16; Приложение V.
6Патент А 01 Н 1/04. № 15 98 927; авторы Султанов А.С., Пайзиев П.П., Рапопорт И.А. и др.
7Кожевникова Н.А., Рапопорт И.А. Восстановление активности щелочной рибонуклеазы с помощью парааминобензойной кислоты // ДАН. 1986. Т. 289. № 4. С. 993-996; Там же. 1987. Т. 295; № 4. С. 1009-1012.
179
действием повреждающих факторов, таких как ионизирующее и ультрафиолетовое облучение, химические мутагены, старение и др. Было показано, что у бактерий (Е. coli) ПАБК, взаимодействуя с ДНК-поли- меразой, способствует процессам репарации однонитчатой ДНК, работая как радиопротектор и антимутаген8. Результаты этих интересных работ позволили Иосифу Абрамовичу сформулировать представление о ПАБК как репарагене, как важном факторе систем адаптивности организмов и как одном из терапевтических средств в геронтологии.
Исходя из того, что ПАБК взаимодействует с морфогенами, Иосиф Абрамович предполагал, что с ее помощью на фенотипическом уровне можно осуществить коррекцию развития признака, ослабленного неблагоприятными условиями или уродливо развивающегося в результате мутации или избыточности рецессивных генов. Так, на дрозофиле с применением ПАБК было получено с хорошей воспроизводимостью результатов значительное увеличение потомства у мух с наследственно обусловленной пониженной плодовитостью9.
В исследованиях на млекопитающих, используя способность ПАБК стимулировать отдельные процессы индивидуального развития и повышать активность ферментов, сниженную повреждающими факторами, удалось вывести ПАБК на уровень лекарственного препарата. Инициатором исследований, приведших впоследствии к созданию нового лекарства для офтальмологии, был Иосиф Абрамович. Он просил меня экспериментально проверить с помощью ПАБК возможность нормализации в процессе индивидуального развития какого-нибудь наследственно измененного признака у млекопитающих. Наша лаборатория в то время располагала линией крыс с наследственной дегенерацией сетчатки. У этих животных сетчатка первоначально развивается нормально, но в более позднем возрасте в зрительных клетках (палочках) замедляется образование и обновление новых мембранных дисков, в которых содержится зрительный пигмент родопсин, и слой зрительных клеток разрушается. Взрослые животные становятся слепыми. Наследственная слепота сходного типа встречается и у человека и носит сборное название пигментный ретинит.
Мы реализовали пожелание Иосифа Абрамовича в работе с этой линией крыс, и оказалось, что ПАБК действительно способна активизировать процессы образования мембранных дисков в сетчатке мутантных животных. Это открывало перспективы, конечно, не излечения наследственного заболевания, но отдаления во времени наступления слепоты или, может быть, даже стабилизации процесса на уровне начала применения препарата. Мы разработали биологическую модель для ко-
8 Рапопорт И.Л. и др. Репарационный эффект генетически активного природного соединения - n-аминобензойной кислоты в опыте с N-нитрозометилмочевиной // ДАН. 1979. Т. 247. № 1. С. 226-230; Васильева С.В. Химические мутагены и пара-аминобензойная кислота в повышении урожайности сельскохозяйственных растений. М.: Наука, 1989. С. 230-240.
9 Рапопорт И.А. и др. Активирующее действие ПАБК на плодовитость самок дрозофилы // Новые сорта, созданные методом химического мутагенеза. М.: Наука, 1988. С. 219-222.
180
личественной оценки эффективности лекарственных воздействий на сетчатку и на основе дозиметрической кривой установили "коридор" активных концентраций и оптимально эффективные дозы ПАБК для стимуляции образования мембранных дисков. Результаты составили содержание единственной моей и моих коллег совместной статьи с Иосифом Абрамовичем, которая успела выйти в свет еще при его жизни10, и послужили основанием для разработки лекарственного препарата для терапии пигментного ретинита, который получил разрешение Фармакологического комитета Минздрава России на клинические испытания.
С использованием тех же самых концентраций ПАБК, найденных нами для терапии пигментного ретинита, было обосновано значительно более широкое применение ПАБК в офтальмологии. Плодотворная идея о возможной антигерпетической активности ПАБК принадлежит моему соавтору, врачу-офтальмологу, доктору медицинских наук С.И. Акберовой, с которой мы вместе штудировали работы Иосифа Абрамовича. Ее предположение возникло из сопоставления способности ПАБК восстанавливать активность ДНКазы, открытую И.А. Рапопортом с сотрудниками, и способности этого фермента разрушать ДНК-содержащие вирусы, такие как герпес и аденовирусы11.
Последующие исследования подтвердили правильность этой идеи. Впервые было показано, что ПАБК обладает вирулицидным действием и является индуктором интерферона, на чем основана ее антивирусная активность12. Интересно, что оптимальные дозы ПАБК при стимуляции морфогенеза мембранных дисков сетчатки и в индукции интерферона совпадают, и потому созданное нами лекарственное средство "Актипол" (в расшифровке "активатор полифункциональный"), получившее разрешение Минздрава на медицинское применение и запатентованное, пригодно для терапии как вирусных заболеваний глаза, так и при пигментном ретините.
Лабораторные и клинические исследования, выполненные в комплексе с другими биологическими и медицинскими учреждениями при весомой активной роли С.И. Акберовой, обосновали большой комплекс биологических активностей ПАБК, позволяющих рассматривать ее в качестве регулятора важнейших защитных и адаптивных систем организма у млекопитающих животных и человека13. Так, регулируя активность ферментов, ПАБК повышает адаптивность организма к неблагоприятным условиям среды. Будучи индуктором интерферонов, она разделяет их контрольно-регуляторную роль в сохранении нуклеинового
10Строева О.Г., Поплинская В.А., Хорошилова-Маслова И.П., Рапопорт И.А. Стимуляция образования мембранных дисков наружных сегментов фоторецепторных клеток
укрыс с помощью пара-аминобензойной кислоты // ДАН. 1990. Т. 314. № 2. С. 483487.
11Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1977. Ч. 1. С. 28-29.
12Акберова С.И. и др. Действие пapa-аминобензойной кислоты и ее комбинаций с ацик-
ловиром на герпетическую инфекцию // Антибиотики и химиотерапия. 1995. Т. 40. № 10. С. 25-29;Тамже. 1999. Т. 44. № 4. С. 17-20.
13Тезисы докладов науч. конференции "Эндогенные соединения в морфогенезе и восстановительных процессах" // Онтогенез. 2000. Т. 31. № 4. С. 259-269.
181
гомеостаза организма и участвует в проявлении таких функций, как противовирусная, антимикробная, иммуномодулирующая, радиопротекторная и др. ПАБК является биооксидантом, регулятором клеточного размножения, активатором фибринолиза, обладает антитромботическим действием. По не установленному пока механизму ПАБК ускоряет заживление роговичных и кожных ран, в том числе и при ожогах, снимает боль, обладает антивоспалительным действием.
Эти данные открывают достаточно определенные пути для дальнейших разработок в использовании ПАБК в медицинской практике и области фундаментальных наук, например, в иммунологии. Они также позволяют предсказать перспективность сравнительных исследований биологической активности ПАБК у представителей разных таксономических групп14 с целью расширения представлений о клеточных и молекулярных механизмах ее активирующей и регуляторной функций и использования их в биологии.
Научные и практические достижения, полученные с помощью ПАБК за десятилетие, прошедшее со дня гибели Иосифа Абрамовича Рапопорта, глубокого мыслителя и выдающегося естествоиспытателя, - это яркий пример того, какие потенциальные возможности таит в себе его научное наследие.
С.И. Демченко
ПОСЛЕДНЯЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ПРОГРАММА И.А. РАПОПОРТА
Результаты интенсивных исследований свойств химических мутагенов в работах Иосифа Абрамовича Рапопорта и его последователей давали полное основание для тревоги за судьбу человечества перед угрозой генетического риска в условиях возрастающего промышленного загрязнения среды обитания, химизации сельского хозяйства, производства и хранения отравляющих веществ. Своими работами И.А. Рапопорт заложил основы научно-практического направления, которое он назвал "Мутагены окружающей среды". О том, как он сам активно участвовал в разработке этого направления, написала выше Ю.А. Ревазова. В начале декабря 1990 г. Иосиф Абрамович начал работу над программой "Генетические проблемы экологии - методы химического мутагенеза в борьбе с экологическими загрязнениями". Он намечал представить ее правительствен-
14Как природное соединение ПАБК синтезируется дрожжами, некоторыми бактериями, грибами, растениями. В организме млекопитающих ПАБК является постоянным компонентом метаболизма за счет поступления с пищей, и, что особенно важно, благодаря бактериям-симбионтам (Escherichia coli) - постоянным продуцентам эндогенной
ПАБК.
182
ным органам в качестве программы общегосударственного значения. По размаху и крупным задачам эта программа не уступала той, которая была осуществлена И.А. Рапопортом в сотрудничестве с селекционерами всей страны по созданию новых замечательных сортов сельскохозяйственных растений за годы его работы в Институте химической физики. Новая программа была целиком посвящена генетическим методам борьбы с экологическим неблагополучием в результате загрязнения среды. Вот основные разделы этой программы:
1. Генетический скрининг продуктов химизации окружающей среды - лекарств, лаков, красок, пищевых добавок, пестицидов, промышленных отходов и других с использованием тест-систем: бактериальной, дрозофилы, арабидопсиса и традесканции.
2.Выявление скрытых мутагенов окружающей среды, т.е. препаратов, превращающихся в мутагены в пищеварительном тракте сельскохозяйственных животных и человека, например такие, как карбаматы, нитрозирующиеся в кислой среде, и др.
3.Разработка методов, направленных на предотвращение образования мутагенов из промутагенов, перехода от скрытых мутагенов к му-
тагенам.
4. Создание способов беспестицидной защиты растений: а) мутационная селекция на генетическую устойчивость растений к болезням и паразитам, б) применение полифункционального фенотипического активатора (ПАБК) для повышения устойчивости сельскохозяйственных растений к патогенам и к повреждаемости растений насекомыми.
5. Создание с помощью метода химического мутагенеза таких мутантных сортов, которые благодаря своей продуктивности и качеству могли бы дать такой же (или лучший) результат, чем тот, который достигается при использовании настойчиво внедряемой интенсивной технологии, и тем самым заменить ее. Интенсивная технология наносит неисчислимый вред экологии.
6.Применение метода химического мутагенеза для повышения эффективности биологической очистки сточных вод в промышленном и сельскохозяйственном производстве.
7.Применение метода химического мутагенеза для очистки земель-
ных участков, загрязненных химическими отходами производства: а) создание мутантных штаммов микроорганизмов, способных разлагать определенный вид загрязнений; б) обработка почвенных проб в растворах химических мутагенов с целью ускорения естественного отбора почвенной микрофлоры; в) разработка метода восстановления почвенной микрофлоры под действием ПАБК на землях, выбракованных из-за загрязнения строительным мусором, промышленными химическими отходами, высокими дозами радиации; на подлежащих рекультивации терриконах и отвалах; на землях, пострадавших от высоких доз удобрений.
8.Применение обработок ПАБК для повышения темпов роста растений и их адаптации к неблагоприятным факторам среды.
9.Использование мутантных штаммов одноклеточных водорослей - хлореллы, анабены и анацистиса для утилизации радионуклидов.
183