Индукция окислительного стресса в опухолевом микроокружении приводит к гибели опухоли и ингибирует прогрессирование клеточного цикла и пролиферацию [32, 33]. Поддержание оптимального уровня фермента окислительного стресса глутатион-S- трансферазы (GST) предотвращает повреждение ДНК и активацию онкогенных сигнальных путей, а в случае сверэкспрессии может приводить к прогрессированию опухоли [34]. Были синтезированы потенциальные ингибиторы GST на основе Ш-бензимидазола, они показали противоопухолевую активность в отношении клеточных линий рака толстой кишки и молочной железы [35, 36]
Другой мишенью для поиска противоопухолевых агентов выступает фермент окислительного стресса тиоредоксин-редуктаза, сверхэкспрессируемый в большинстве видов опухолей [37]. Замещенные бензил- и метил-конъюгаты бензимидазола явились мощными ингибиторами тиоредоксин-редуктазы и показали значительный цитотоксический эффект в отношении опухолевых клеточных культур в HCT116 (колоректальный рак), SiHa (рак шейки матки) и NCI-H460 (рак молочной железы) [38].
Тромбоцитарный фактор роста (PDGF) вызывает пролиферацию и инвазию опухоли при своей сверхэкспрессии, и ингибирование PGDF является важной мишенью при лечении различных злокачественных новообразований [39]. В качестве ингибитора PGDF (5-(1H- бенз^]имидазол-2-ил)-К-(1-циклогексилэтил)-2,4-диметил-Ш-пиррол-3-карбоксамид) проявлял выраженное противоопухолевое действие против клеточной культуры MDA-MB-435 (ингибирование роста 62,46%) и MDA-MB468 (ингибирование роста 40,24%) [40].
Регуляция белков HER2 рассматривается как потенциальная мишень для лечения рака, поскольку известно, что его гиперэкспрессия приводит к неконтролируемому клеточному росту и делению. (2-[2-(2,4-динитрофенил)гидразинилиден]-2,3-дигидроШ-бензимидазол) проявляет многообещающие противоопухолевые свойства с результатами лучше, чем у обычного ингибитора HER2 - лапатиниба [41]. Ряд производных 6-бензоил-1Н-бензимидазола из 1-(6- бензоил-2-(3,4-диметоксифенил)-Ш-бензо^]имидазол-1-ил)пропан-2-он тестировали на клеточных линиях опухоли HeLa с доксорубицином в качестве препарата сравнения и показали ингибирование рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), рецептора васкулоэндотелиального фактора роста 2 (VEGFR2), HER2, PDGFR-b без влияния на нормальные клетки [42]. Было установлено взаимодействие полученных соединений с аминокислотными остатками в сайте связывания киназы HER2.
Белок галектин-1 участвует в организме в реакциях, связанных с прогрессированием рака, и его гиперэкспрессия обнаружена при опухолях головного мозга, молочной железы, остеосаркоме, раке легких, предстательной железы, меланоме и т.д. [43]. Показано, что галектин-1 может опосредовать неопластическую трансформацию, взаимодействуя с онкогенами, такими как H-Ras, и активировать Ras-сигнальный путь, а с участием RAF 1 и ERK его ингибирование рассматривается как один из потенциальных терапевтических подходов для лечения рака. Производные 1 -бензил-1Н-бензимидазола продемонстрировали свою противоопухолевую активность путем галектин-1-опосредованного апоптоза в отношении MCF-7, HCT-116, MDA-MB-231, А-549 и DU-145 (рака предстательной железы) [44]. Ингибитор галектина-1 производное бензимидазола LLS2 в исследованиях in vitro избирательно ингибировал мембраноспецифические пути H-Ras и K-Ras, приводящие к вовлечению в процесс апоптоза опухолевых клеток, при этом LLS2 проявлял синергический эффект в комбинации с паклитакселом против многих линий раковых клеток человека, таких как рак поджелудочной железы, рак яичников, рак и клетки рака молочной железы [45]. Комбинация паклитаксела с LLS2 эффективно уменьшала также рост ксенотрансплантатов рака яичников у бестимусных мышей in vivo. Та же группа ученых синтезировала еще более мощный ингибитор галектина-1 на основе бензимидазола - LLS3, который замедлял прогрессирование и инвазию рака предстательной железы, устойчивого к кастрации [46]
Карбоангидразы человека (CA) представляют собой а-семейство класса карбоангидраз, а изоформы IX и XII CA сверхэкспрессируются во многих типах рака, что дополнительно способствует прогрессированию опухоли, ангиогенезу, метастазированию и пролиферации различных опухолевых клеток [44]. Для проявления потенциальной цитотоксичности без побочных эффектов противоопухолевое средство должно избирательно ингибировать ассоциированные с опухолью CA IX и XII по сравнению с другими CA, в связи с чем современные исследования направлены на разработку таких таргетных гетероциклов [47].
Тестирование новых сульфаниламидных производных на основе четырех физиологически значимых CA, таких как CA I, CA II, CA IX и CA XII, показало селективное ингибирование в отношении ассоциированных с опухолью изоформ CA IX и CA XII [46, 47]. Заключение
Таким образом, обзор современных исследований показал, что существует большое разнообразие производных бензимидазола для противоопухолевой терапии различных типов рака, имеющих разнообразные механизмы действия. Несмотря на то что бензимдазол является широко используемым фармакофором, все еще недостаточно его высокоселективных производных в отношении опухолей, в связи с чем необходима разработка новых специфически направленных производных бензимидазола, позволяющих преодолеть неселективную токсичность и побочные эффекты для лечения злокачественных новообразований.
Список литературы
1. Akhtar M.J., Shahar Yar M., Sharma V.K., Khan A.A., Ali Z., Haider M.R. Recent progress of Benzimidazole hybrids for anticancer potential. Current Medicinal Chemistry. 2020. vol. 27. no 35. P. 5970-6014(45). DOI: 10.2174/0929867326666190808122929.
2. Kamanna K. Synthesis and pharmacological profile of Benzimidazoles. In: Marinescu M, editor. Chemistry and Applications of Benzimidazole and its Derivatives. IntechOpen, 2019. 54 p.
3. Cheson B.D., Leoni L. Bendamustine: Mechanism of action and clinical data. Clinical Advances in Hematology & Oncology. 2011. vol. 9. no. 8. P. 1-11.
4. Hasinoff B.B., Wu X., Nitiss J.L., Kanagasabai R., Yalowich J.C. The anticancer multi-kinase inhibitor Dovitinib also targets topoisomerase I and topoisomerase II. Biochemical Pharmacology. 2012. vol. 84. no. 12. P. 1617-1626. DOI: 10.1016/j.bcp.2012.09.023.
5. Hurley L.H. DNA and its associated processes as targets for cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2002. vol. 2. no. 3. P. 188. DOI: 10.1038/nrc749.
6. Masaryk L., Tesarova B., Choquesillo-Lazarte D, Milosavljevic V., Heger Z., Kopel P. Journal of Inorganic Biochemistry. 2021. vol. 217. P. 111395. DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2021.111395.
7. Detroja D., Chen T.L., Lin Y.W., Yen T.Y., Wu M.H., Tsai T.H., Mehariya K., Kakadiya R., Lee T.C., Shah A., Su T.L. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. 2017. vol. 17. no. 13. P. 1741. DOI: 10.2174/1871520617666170522120200.
8. Кит О.И., Гуськова Н.К., Селютина О.Н., Дмитриева В.В., Новикова И.А., Торпуджян И.С., Захарченко В.Р. Особенности дифференциальной диагностики острого моноцитарного лейкоза (ОМЛ-М 5а) у детей на примере клинического случая // Южно-российский онкологический журнал. 2020. № 1. С. 76-83.
9. Zhang Y., Yang R., Xia L., Mana R., Chu Y., Jiang A., Wang Z., Zhu H., Bioorganic Chemistry. 2019. vol. 92. P. 103219. DOI: 10.1016/j.bioorg.2019.103219.
10. Miao T.T., Tao X.B., Li D.D., Chen H., Jin X.Y., Geng Y. Synthesis and biological evaluation of 2-aryl-Benzimidazole derivatives of Dehydroabietic acid as novel tubulin polymerization inhibitors. RSC Advances. 2018. vol. 8. no. 31. P. 17511-17526. DOI: 10.1039/C8RA02078G.
11. Wang Y.T., Shi T.Q., Zhu H.L., Liu C.H. Synthesis, biological evaluation and molecular docking of Benzimidazole grafted Benzsulfamidecontaining Pyrazole ring derivatives as novel tubulin polymerization inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2019. vol. 27. no. 3. P. 502-515. DOI: 10.1016/j.bmc.2018.12.031.
12. Baig M.F., Nayak V.L., Prasad B., Mullagiri K., Sunkari S., Gour J., Kamal A. Bioorganic Chemistry. 2018. vol. 77. P. 515. DOI: 10.1016/j.bioorg.2018.02.005.
13. Zhu Z., Liu Z., Cui J., Huang Y., Chen H., Wu Y., Huang X., Gan C. Steroids. 2021. vol. 169. P. 108822. DOI: 10.1016/j. steroids.2021.108822.
14. Nassar I.F., El Kady D.S., Awad H.M., El-Sayed W.A., Heterocycl J. Chemistry. 2019. vol. 56. no. 3. P. 1086. DOI: 10. 1002/jhet.3496.
15. Long Y.C., Zierath J.R. AMP-activated protein kinase signaling in metabolic regulation. The Journal Clinical Investigation. 2006. vol. 116. no. 7. P. 1776. DOI: 10.1172/JCI29044.
16. Kumar A., Banerjee S., Roy P., M. Sondhi S., Sharma A. Molecular Diversity. 2017. vol. 22. no. 1. P. 113. DOI: 10.1007/s11030-017- 9790-3.
17. Noha R.M., Abdelhameid M.K., Ismail M.M., Mohammed M.R., Salwa E. European Journal of Medicinal Chemistry. 2021. vol. 209. P. 112870. DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112870.
18. Galal S.A., Abdelsamie A.S., Shouman S.A., Attia Y.M., Ali H.I., Tabll A., El-Shenawy R., El Abd Y.S., Ali M.M., Mahmoud A.E., Abdel-Halim A.H., Fyiad A.A., Girgis A.S., El-Diwani H.I. European Journal of Medicinal Chemistry. 2017. vol. 134. P. 392. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.03.090.
19. Sahyon H.A., El-Bindary A.A., Shoair A.F., Abdellatif A.A. Journal of Molecular Liquids. 2018. vol. 255. P. 122. DOI: 10.1016/ j.molliq.2018.01.140.
20. Јevik U.A., Osmaniye D., Јavusglu B.K., Saglik B.N., Levent S., Ilgin S., Can N. O., Ozkay Y., Kaplancikli Z. A. Medicinal Chemistry Research. 2019. vol. 28. P. 2252. DOI: 10.1007/S00044- 019-02451.
21. Павлов А.Ю., Гафанов Р.А., Кравцов И.Б., Фастовец С.В. Ингибиторы PARP - новое направление в лечении рака предстательной железы // Рак Молочной Железы. 2017. № 16. С. 1172-1174.
22. Фролова М.А., Глазкова Е.В., Стенина М.Б. PARP-ингибиторы в лечении больных метастатическим раком молочной железы с герминальными мутациями в генах BRCA1/2. Опыт применения талазопариба в клинической практике // Медицинский совет. 2020. № 9. С. 57-61. DOI: 10.21518/2079-701 X-2020-9-57-61.
23. Грицкевич А.А., Русаков И.Г., Байтман Т.П., Мишугин С.В. Новые подходы к лечению кастрационнорезистентного рака предстательной железы: ингибиторы PARP // Медицинский совет. 2021 № 4S. С. 44-50. DOI: 10.21518/2079-701X-2021-4S-44-50.
24. Selen Gurkan-Alp A., Alp M., Karabay A.Z., Koc A., Buyukbingo E. Anticancer Agents Med. Chem. 2020. № 20. Р. 14. DOI: 10.2174/1871520620666200502001953.
25. Atmaca H., _lhan SI, Batir B., Pulat ЈЈ., Guner A., Bektas4 H., Synthesis of Some Benzimidazole-derived Molecules and their Effects on PARP-1 Activity and MDA-MB-231, MDA- MB-436, MDA-MB-468 Breast Cancer Cell Viability. Chemico-Biological Interactions. 2020. vol. 20. no. 14. P. 109163. DOI: 10.1016/j.cbi.2020.109163.
26. Rouco L., Anchez-Gonzalez A.S, Alvarino R., Alfonso A., Vazquez-Lopez E.M., Gartia- Martmez E., Maneiro M. Combined Effect of Caspase-Dependent and Caspase-Independent Apoptosis in the Anticancer Activity of Gold Complexes with Phosphine and Benzimidazole Derivatives. Pharmaceuticals. 2020. vol. 14. no. 1. P. 10. DOI: 10.3390/ PH140100109.
27. Wang Z., Deng X., Xiong S., Xiong R., Liu J., Zou L., Lei X., Cao X., Xie Z., Chen Y., Liu Y., Zheng X., Tang G. Design, synthesis and biological evaluation of chrysin benzimidazole derivatives as potential anticancer agents. Natural Product Research. 2018. vol. 32. no. 24. P. 2900. DOI: 10.1080/14786419. 2017.1389940.
28. Sabithakala T., Chittireddy V.R.R. DNA binding and in vitro anticancer activity of 2-((1H - benzimidazol-2-yl)methylamino)acetic acid and its copper(II) mixed-polypyridyl complexes: Synthesis and crystal structure. Applied Organometallic Chemistry. 2018, vol. 32. no.12. P. e4550. DOI: 10.1002/aoc.4550.
29. Kumar P., Sharma P., Kumari S.S., Brahma U., Nekkanti S., Shankaraiah N., Kamal A. Benzimidazole based Derivatives as Anticancer agents: SAR Analysis for Various Targets. Journal of Heterocyclic Chemistry. 2017. vol. 140. P. 128. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.09.006.
30. Reuter S., Gupta S.C., Chaturvedi M.M., Free B.B. Radical Biology & Medicine. 2010. vol. 49. no. 11. P. 1603. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.09.00610.
31. Townsend D.M., Tew K.D. The role of glutathione-S-transferase in anti-cancer drug resistance. Oncogene. 2003. vol. 22. no. 47. P. 7369. DOI: 10.1038/sj.onc.1206940.
32. El-Karim S.S.A., Anwar M.M., Zaki E.R., Elseginy S.A., Nofal Z.M. Future Medicinal Chemistry. 2018. vol. 10. no. 2. P. 157. DOI: 10.4155/fmc-2017-0137.
33. Кит О.И., Франциянц Е.М., Никипелова Е.А., Комарова Е.Ф., Козлова Л.С., Таварян И.С., Аверкин М.А., Черярина Н.Д. Изменения маркеров пролиферации, неоангиогенеза и системы активации плазминогена в ткани рака прямой кишки // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015. № 2. С. 40-45.
34. Jia J.J., Geng W.S., Wang Z.Q., Chen L., Zeng X.S. Role of Thioredoxin-Interacting Protein in Diseases and Its Therapeutic Outlook. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2019. vol. 84. no. 3. P. 453. DOI: 10.1007/s00280-019-03869-4.
35. Lam N.Y.S., Truong D., Burmeister H., Babak M.V., Holtkamp H.U., Movassaghi S., Ayine- Tora D.M., Zafar A., Kubanik M., Oehninger L., Sohnel T., Reynisson J., Jamieson S.M.F., Gaiddon C., Ott I., Hartinger C.G. Heptadentate, Octadentate, Or Even Nonadentate? Denticity in the Unexpected Formation of an All-Carbon Donor-Atom Ligand in RhIII(Cp*)(Anthracenyl-NHC) Complexes. Inorganic Chemistry. 2018. vol. 57. no. 22. P. 14427. DOI: 10.1021/acs.inorgchem. 8b02634.
36. Arshad F., Khan M.F., Akhtar W., Alam M.M., Nainwal L.M., Kaushik S.K., Akhter M., Parvez S., Hasan S.M., Shaquiquzzaman M. Occurrence of Morpholine in Central Nervous System Drug Discovery. European Journal of Medicinal Chemistry. 2019. vol. 167. P. 324. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.02.015.
37. Rasal N.K., Sonawane R.B., Jagtap S.V. Potential 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide bearing benzimidazole template: Design, synthesis, in vitro anticancer and in silico ADME study. Bioorganic Chemistry. 2020. vol. 97. P. 103660. DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.103660.
38. Jubie S., Durai U., Latha S., Ayyamperumal S., Wadhwani A., Prabha T. Repurposing of Benzimidazole Scaffolds for HER2 Positive Breast Cancer Therapy: An In-Silico Approach. Current Drug Research Reviews. 2021. vol. 13. no. 1. P. 73. DOI: 10.2174/2589977512999200821170221.
39. El-Meguid E.A.A., El-Deen E.M.M., Nael M.A., Anwar M.M. Novel benzimidazole derivatives as anti-cervical cancer agents of potential multi-targeting kinase inhibitory activity. Arabian Journal of Chemistry. 2020. vol. 13. no. 12. P. 9179. DOI: 10.1016/j.arabjc.2020.10.041.
40. Astorgues-Xerri L., Riveiro M.E., Tijeras-Raballand A., Serova M., Neuzillet C., Albert S., et al. Unraveling Galectin-1 as a novel therapeutic target for cancer. Cancer Treatment Reviews. 2014. vol. 40. no. 2. P. 307-319. DOI: 10.1016/j.ctrv.2013.07.007.
41. Goud N.S., Soukya P.S.L., Ghouse M., Komal D., Alvala R., Alvala M. Human Galectin-1 and its inhibitors: Privileged target for cancer and HIV. Mini- Reviews in Medicinal Chemistry. 2019. vol. 19. no. 16. P. 1369-1378. DOI: 10.2174/138955751916190925111010.
42. Shih T.-C., Liu R., Fung G., Bhardwaj G., Ghosh P.M., Lam K.S. A novel Galectin-1 inhibitor discovered through one-bead two-compound library potentiates the antitumor effects of paclitaxel in vivo. Molecular Cancer Therapeutics. 2017. vol. 16. no. 7. P. 1212-1223.
43. Shih T.-C., Liu R., Wu C.-T., Li X., Xiao W., Deng X. Targeting Galectin-1 impairs castration- resistant prostate cancer progression and invasion. Clinical Cancer Research. 2018. vol. 24. no. 17. P. 4319-4331. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0157.
44. Supuran C.T., Alterio V., Di Fiore A., D'Ambrosio K., Carta F., Monti S.M. Inhibition of carbonic anhydrase IX targets primary tumors, metastases, and cancer stem cells: Three for the Price of one. Medicinal Research Reviews. 2018. vol. 38. no. 6. P. 1799-1836. DOI: 10.1002/med.21497.
45. Peng X.-M., Damu G.L., Zhou C. Current developments of Coumarin compounds in medicinal chemistry. Current Pharmaceutical Design. 2013. vol. 19. no. 21. P. 3884-3930. DOI: 10.2174/1381612811319210013.
46. Milite C., Amendola G., Nocentini A., Bua S., Cipriano A., Barresi E. Novel 2-substituted- Benzimidazole6-sulfonamides as carbonic anhydrase inhibitors: Synthesis, biological evaluation against isoforms I, II, IX and XII and molecular docking studies. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 2019. vol. 34. no. 1. P. 1697-1710. Doi: 10.1080/14756366.2019.1666836.
47. Zubriene A., Capkauskaite E., Gylyte J., Kisonaite M., Tumkevicius S., Matulis D. Benzene sulfonamides with Benzimidazole moieties as inhibitors of carbonic anhydrases I, II, VII, XII and XIII. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 2014. vol. 29. no. 1. P. 124-131. DOI: 10.3109/14756366.2012.757223.