Примечания: п/к - подкожная имплантация; о/т - ортотопическая имплантация
Использование ортотопических моделей рака пищевода в доклинических исследованиях (ДКИ)
В результате анализа доступных литературных источников были получены сведения о различных направлениях доклинических испытаний новых противоопухолевых препаратов и воздействий на моделях животных с пациентоподобными опухолями пищевода.
Так, например, Nishikawa T. et al. продемонстрировали антипролиферативный эффект нового ингбитора mTOR - темсиролимуса на nude-мышах. Успешность испытания выражалась в почти шестикратном торможении роста подкожных ксенографтов по сравнению с контролем и в достоверном увеличении продолжительности жизни животных- опухоленосителей с ортотопически перевитым плоскоклеточным раком пищевода [25].
Также было изучено фармакологическое действие Р-нитростирола (производного CYT-Rx20) на клетки рака пищевода в ДКИ, проведенном на мышах Chiu W-C. et al. В данном исследовании удалось выявить цитотоксическое действие препарата, выражавшееся в стимуляции апоптоза злокачественных клеток. Доказано ингибирование миграции и инвазии раковых клеток линии KYSE70 in vitro, и, кроме того, было продемонстрировано значительное торможение опухолевого роста и снижение частоты метастазирование в легкие мышей-опухоленосителей на ортотопической модели рака пищевода [26].
В опытах, проведенных на иммунодефицитных крысах с ортотопически перевитой плоскоклеточной карциномой, предварительно пассированной в подкожном сайте мышей nude, показана возможность повышения эффективности химиотерапии за счет применения внутрипищеводной радиочастотной гипертермии [9].
Применение нового аналога куркумина SSC-5 привело к ингибированию роста и инвазии плоскоклеточного рака пищевода, ортотопически перевитого nude-мышам [10].
Тестирование аденовирусной вакцины Ad.E7 было проведено на мышах с ортотопической опухолью рака пищевода. Выявлено, что вакцинация способствовала снижению локального опухолевого роста и увеличению общей выживаемости животных- опухоленосителей [27].
Определение онкогенных потенций медицинских иммунобиологических препаратов также является одним из обязательных разделов доклинических исследований, в которых используют ксенографты опухолей пищевода [8].
Помимо вышеперечисленных направлений, модели ксенотрансплантатов опухолей пищевода применяются в разработках по созданию и усовершенствованию новых методов биомедицинской визуализации, призванных контролировать злокачественный рост и терапевтический эффект от применяемых противоопухолевых воздействий. Так, на мышиных моделях получены биолюминесцентные изображения ортотопических опухолей пищевода, а также регионарных и отдаленных метастазов [20, 21, 22]. Параллельное использование методов флюоресценции и МРТ повышает точность дифференцировки жизнеспособных опухолевых клеток от рубцовой ткани и остатков препарата Matrigel после ксенотрансплантации аденокарциномы пищевода [28]. Эксперименты на животных показали, что использование контрастного агента в оптической когерентной томографии может повысить эффективность обнаружения опухолей даже на ранних стадиях злокачественного процесса [29]. В исследованиях плоскоклеточного рака пищевода были предприняты активные шаги к повышению разрешающей способности оптической когерентной томографии, чтобы получить возможность послойной визуализации стенки пищевода мыши [30]. Такие усилия дали положительный результат благодаря эффективному усилению контрастности изображения в экспериментальных исследованиях, связанных с применением наночастиц в качестве контрастного агента [31].
Заключение
В целом модели опухолевых ксенотрансплантатов являются универсальной экспериментальной платформой для исследований канцерогенеза, опухолевого роста и прогрессии, а также могут успешно применяться для доклинического тестирования препаратов и разработки методов биомедицинской визуализации.
Список литературы
1. Napier K.J., Scheerer M., Misra S., Napier K.J. Esophageal cancer: A Review of epidemiology, pathogenesis, staging workup and treatment modalities. World J. Gastrointest. Oncol. 2014. no.6. P. 112-120.
2. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. "Cancer statistics, 2013" CA: Cancer Journal for Clinicians. 2013. vol. 63. no. 1. P. 11-30
3. Онкология: национальное руководство / под ред. В.И. Чиссова, М.И. Давыдова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 621-622.
4. Арутюнян К.В., Кузнецов И.М., Ильин К.С., Тер-Ованесов М.Д., Шостка К.Г., Роман Л.Д. Хирургия рака пищевода: прошлое, настоящее, будущее (научный обзор) // Профилакт. и клин. мед. 2018. № 1. С. 70-77.
5. Кит О.И., Франциянц Е.М., Колесников Е.Н., Черярина Н.Д., Козлова Л.С., Погорелова Ю.А., Розенко Л.Я. Факторы роста в ткани рака пищевода различного гистогенеза // Современные проблемы науки и образования. 2016. №2. [Электронный ресурс] URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=24160 (дата обращения: 28.12.2018).
6. Kit O.I., Shikhlyarova A.I., Maryanovskaya G.Y., Barsukova L.P., Kuzmenko T.S., Zhukova G.V., Korobeinikova E.P., Sheiko E.A., Protasova T. P. Theory of health: successful translation into the real life. General biological prerequisites // Cardiometry. 2015. no.7. Р. 11-17.
7. Matsui D., Omstead A.N., Kosovec J.E., Komatsu Y., Lloyd E.J., Raphael H., Kelly R.J.,
Zaidi A.H., Jobe B.A.. High yield reproducible rat model recapitulating human Barrett's carcinogenesis. World J. Gastroenterol. 2017. no.23(33). P. 6077-6087. DOI: 10.3748/wjg.v23.i33.6077.
8. Трещалина Е.М. Иммунодефицитные мыши balb/c nude и моделирование различных вариантов опухолевого роста для доклинических исследований // Российский биотерапевтический журнал. 2017. № 3. С. 6-13.
9. Shi Y., Zhang F., Bai Z., Wang J., Qiu L., Li Y., Meng Y., Valji K., Yang X. Orthotopic Esophageal Cancers: Intraesophageal Hyperthermia-enhanced Direct Chemotherapy in Rats. Radiology. 2017. no. 282(1). P. 103-112. DOI: 10.1148/radiol.2016152281.
10. Tung L.N., Song S., Chan K.T., Choi M.Y., Lam H.Y. Preclinical Study of Novel Curcumin Analogue SSC-5 Using Orthotopic Tumor Xenograft Model for Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Cancer Res. Treat. 2018. no.50(4). P. 1362-1377. DOI: 10.4143/crt.2017.353.
11. Cekanova M., Rathore K. Animal models and therapeutic molecular targets of cancer: utility and limitations. Drug Des. Devel. Ther. 2014. no.8. P.1911-21.
12. Khaled W.T., Liu P. Cancer mouse models: past, present and future. Semin. Cell Dev. Biol. 2014. no.27. P. 54-60.
13. Kelland L.R. Of mice and men: values and liabilities of the athymic nude mouse model in anticancer drug development. Eur. J. Cancer. 2004. no.40(6). P. 827-36.
14. Cho S.Y., Kang W., Han J.Y., Min S., Lee A. An integrative approach to precision Cancer medicine using patient-derived xenografts. Mol. Cells. 2016. no.39(2). P. 77-86.
15. Ruggeri B.A., Camp F., Miknyoczki S. Animal models of disease: pre-clinicalanimal models of cancer and their applications and utility in drug discovery. Biochem. Pharmacol. 2014. no.87(1). P. 150-61.
16. Hu T., Qi H., Li P., Zhao G., Ma Y, Hao Q. Comparison of GFP- Expressing Imageable Mouse Models of Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma Established in Various Anatomical Sites. Anticancer Res. 2015. no.35(9). P. 4655-63.
17. Melsens E., De Vlieghere E., Descamps B., Vanhove C., De Wever O., Ceelen W., Pattyn P. Improved xenograft efficiency of esophageal adenocarcinoma cell lines through in vivo selection. Oncol. Rep. 2017. no.38(1). P.71-81. DOI: 10.3892/or.2017.5640.
18. Omstead A.N., Kosovec J.E., Matsui D., Martin S.A. Serial Endoscopic Evaluation of Esophageal Disease in a Cancer Model: A Paradigm Shift for Esophageal Adenocarcinoma (EAC) Drug and Development. Journal Cancer Investigation. 2018. Vol. 36. Issue 7. P. 363-370.
19. Ohara T., Takaoka M., Sakurama K., Nagaishi K., Takeda H., Shirakawa Y. The establishment of a new mouse model with orthotopic esophageal cancer showing the esophageal stricture. Cancer Lett. 2010. no.293(2). P. 207-12.
20. Ip J.C., Ko J.M., Yu V.Z., Chan K.W., Lam A.K., Law S., Hung Tong D.K., Lung M.L. A versatile orthotopic nude mouse model for study of esophageal squamous cell carcinoma. Biomed. Res. Int. 2015. no.2015. P. 910715. DOI: 10.1155/2015/910715.
21. Damhofer H., Ebbing E.A., Steins A., Welling L., Tol J.A., Krishnadath K.K., van Leusden Т. Establishment of patient-derived xenograft models and cell lines for malignancies of the upper gastrointestinal tract. Journal of Transl. Med. 2015. no.13. P.115. DOI 10.1186/s12967-015-0469-1.
22. Kuroda S., Kubota T., Aoyama K., Kikuchi S., Tazawa Н. Establishment of a Non-Invasive Semi-Quantitative Bioluminescent Imaging Method for Monitoring of an Orthotopic Esophageal Cancer Mouse Model. PLoS ONE. 2014. no.9(12). e114562. DOI:10.1371/journal.pone.0114562.
23. Song S., Chang D., Cui Y., Hu J., Gong M., Ma K. New orthotopic implantation model of human esophageal squamous cell carcinoma in athymic nude mice. Thorac. Cancer. 2014. no.5(5). P.417-24.
24. Lee N.P., Chan Ch.M, Tung L.N., Hector K., Wang H.K., Law S. Tumor xenograft animal models for esophageal squamous cell carcinoma. J. of Biomed. Sci. 2018. no.25. P. 66. DOI: 10.1186/s12929-018-0468-7.
25. Nishikawa T., Takaoka M., Ohara T., Tomono Ya., Hao Н., Bao Х., Fukazawa Т. Antiproliferative effect of a novel mTOR inhibitor temsirolimus contributes to the prolonged survival of orthotopic esophageal cancer-bearing mice. Cancer Biology & Therapy. 2013. no.14:3. P. 230-236.
26. Chiu W-C., Lee Y-C., Su Y-H., Wang Y-Y., Tsai C-H., Hou Y-A., Wang C-H., Huang Y-F., Huang C-J., Chou S-H., Hsieh P-W., Yuan S-S.F.. The Synthetic P-Nitrostyrene Derivative CYT- Rx20 Inhibits Esophageal Tumor Growth and Metastasis via PI3K/AKT and STAT3 Pathways. PLoS ONE. 2016. no.11(11).e0166453. DOI:10.1371/journal.pone.0166453.
27. Quatromoni J.G., Predina J.D., Bhojnagarwala Р., MS1, Judy R.P., Jiang J. Adenoviral Based Immunotherapy Provides Local Disease Control in an Orthotopic Murine Model of Esophageal Cancer. J. Immunother. 2014. no.37(5). P. 283-292. DOI:10.1097/CJI.0000000000000038.
28. Gros S.J., Dohrmann T., Peldschus K., Schurr P.G., Kaifi J.T., Kalinina T., Reichelt U., Mann O., Strate T.G. Complementary use of fluorescence and magnetic resonance imaging of metastatic esophageal cancer in a novel orthotopic mouse model. Int. J. Cancer. 2010. no.126. P.2671-2681.
29. Kim C.S., Wilder-Smith P., Ahn Y.C., Liaw L.H., Chen Z., Kwon Y.J. Enhanced detection of early-stage oral cancer in vivo by optical coherence tomography using multimodal delivery of gold nanoparticles. J. Biomed. Opt. 2009. no.14(3). P. 034008.
30. Xu J., Yu L., Wei X., Wang X., Chui P.C., Chan K.T., Chui P.C. Simultaneous dual- bandoptical coherence tomography for endoscopic applications. J. Biomed. Opt. 2014. no.19(12). P. 126007.
31. Au K.M., Lu Z., Matcher S.J., Armes S.P. Polypyrrole nanoparticles: a potential optical coherence tomography contrast agent for cancer imaging. Adv. Mater. 2011. no.23(48). P. 5792-5.