Согласно крупномасштабному Кохрановскому метаанализу, включившему в себя 5 792 пациента, высокодозная внутривенная терапия ИПП (80 мг болюсно и 8 мг в час в виде продленной инфузии) привела к уменьшению частоты повторных кровотечений (ОР - 0.43, ДИ 0,27-0,67), хирургических вмешательств (ОР - 0,60 ДИ 0,31-0,96) и смертности (ОР - 0,57, ДИ 0,34-0,96). А низкие дозы ИПП как при внутривенном введении, так и перорально уменьшали частоту повторного кровотечения, но не снижали уровень смертности [20].
Согласно положению B6, в случае наличия плотнофиксированного к язвенному кратеру тромба-сгустка эндоскопический гемостаз может не проводиться, т. к. может оказаться достаточной интенсивная внутривенная высокодозная терапия ИПП (уровень доказательности 2b) [18]. Так, согласно метаанализу Laine L. и соавт. (2009), обобщившего данные 5 рандомизированных контролированных исследований (189 пациентов), не было выявлено значимого преимущества эндоскопического лечения, по сравнению с медикаментозным (ОР - 0.31, ДИ: 0.06-1.77) [21].
В положении С4 рекомендуется продолжить лечение ежедневными разовыми дозами ИПП перорально и после выписки пациента из стационара. Продолжительность такого лечения обусловлена этиологией заболевания (уровень доказательности 1с) [18]. Так, пациентам, нуждающимся в лечении НПВП, может потребоваться длительная вторичная профилактика [22]. Рядом экспертов у реконвалесцентов предлагается двукратный суточный прием ИПП, что позволяет профилактировать кислотные прорывы на фоне лечения [23].
Важными характеристиками при выборе ИПП являются спектр лекарственных форм (внутривенная, для приема внутрь перорально или через назогастральный зонд) и фармакокинетические свойства, позволяющие применять его у пациентов с полиорганной дисфункцией (почечной и печеночной). Внутривенные формы существуют у омепразола, пантопразола, эзомепразола и лансопразола. Пантопразол (препарат Контролок), начиная с первой дозы, обладает высокой биодоступностью (77%), благодаря чему быстро оказывает выраженное подавление секреции соляной кислоты. Внутривенное введение пантопразола в дозе 80 мг с последующей его инфузией в течение 24 ч со скоростью 8 мг/ч позволяло поддерживать внутрижелудочный рH на уровне более 4 в течение 99% 24-часового периода и выше 6 в течение 84% этого времени у 8 здоровых добровольцев. После эндоскопического исследования и гемостаза внутривенное введение пантопразола в дозе 80 мг с последующей постоянной инфузией со скоростью 8 мг/ч в течение 3 суток у 14 пациентов с язвенным поражением желудка и ДПК, осложненным кровотечением, повышало медиану внутрижелудочного pH до 6,3 (мониторинг - более 48 ч). В этом исследовании медиана относительного времени, в течение которого рН превышала 4, 5 и 6, составляла 97,5; 90,5 и 64,3% соответственно.
Контролок обладает постоянной линейной предсказуемой фармакокинетикой. При удвоении дозы ИПП, имеющих нелинейную фармакокинетику, их концентрация в сыворотке крови будет либо ниже, либо выше ожидаемой, т. е. она непредсказуема. Это может оказать влияние на безопасность использования препарата. У больных пожилого возраста или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина - 0,48-14,7 мл/мин) нет необходимости в коррекции дозы пантопразола. После его внутривенного введения в дозе 30 мг/сут в течение 5 дней пациентам с печеночной недостаточностью (класс А и В по Child-Pugh) значения AUC и периода полувыведения увеличивались в 5-6 раз по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Пантопразол - это единственный препарат из ИПП, который не включается в известные метаболические пути взаимодействия с другими лекарственными средствами. По сравнению с другими ИПП пантопразол, благодаря специфичности I и II фаз биотрансформации, в меньшей степени влияет на систему цитохрома Р-450. В частности, он в меньшей степени угнетает систему цитохрома Р-450, чем омепразол или лансопразол. В связи с тяжестью состояния с антисекреторными препаратами идет активное применение большого количества лекарственных средств. Наиболее серьезными последствиями полипрагмазии являются повышение риска развития побочных реакций и взаимодействие принятых препаратов. Так, при приеме двух препаратов потенциальный риск их взаимодействия составляет 6%, а при приеме пяти - 50%. Для предотвращения этих неблагоприятных последствий (вне зависимости от количества одновременно принимаемых лекарств) предпочтительно принимать препарат, потенциально слабо взаимодействующий с другими медикаментами. В частности, пантопразол не вступает в клинически значимое взаимодействие с такими препаратами, применяемыми в интенсивной терапии, как антациды, кофеин, метопролол, теофиллин, амоксициллин, кларитромицин, диклофенак, напроксен, диазепам, карбамазепин, дигоксин, нифедепин, варфарин, циклоспорин, такролимус и др.
Режим дозирования препарата - болюсно или внутривенная инфузия - определяется индивидуально и зависит от уровня факторов риска развития стресс-повреждений ЖКТ. Согласно результатам ряда метаанализов клинических исследований терапия ИПП больных в критическом состоянии для профилактики эрозивно-язвенного поражения верхних отделов ЖКТ приводит к снижению потребности в трансфузионной терапии, продолжительности госпитализации и частоты возникновения и рецидивов ЖКТ.
Эксперты, принявшие участие в разработке рекомендаций международного консенсуса по ведению пациентов с неварикозными кровотечениями из верхних отделов ЖКТ, большое внимание уделяют роли эрадикации H. pylori. Распространенность данной инфекции у пациентов с кровотечением из верхних отделов ЖКТ довольно высока и варьирует от 43 до 56% [24, 25].
В положении D5 говорится, что все пациенты, перенесшие язвенное кровотечение, должны тестироваться на наличие H. pylori и в случае его обнаружения получать эрадикационную терапию с обязательным подтверждением успешности проведенного антихеликобактерного лечения (уровень доказательности 2а) [18].
В соответствии с консенсусом Маастрихт IV (2010), регламентирующим стандарты диагностики и лечения инфекции H. pylori, в регионах с низкой резистентностью H. pylori к кларитромицину (менее 20%) в качестве эрадикационной терапии первой линии регламентируется тройная терапия, включающая ИПП, кларитромицин и амоксициллин. В регионах с высокой резистентностью H. pylori к кларитромицину (более 20%) в качестве эрадикационной терапии первой линии рекомендуется квадротерапия с препаратами висмута (ИПП + метронидазол + тетрациклин + висмута трикалия дицитрат) или последовательная эрадикационная терапия (первые 5 дней - ИПП + амоксициллин, последующие 5 дней - ИПП + кларитромицин + тинидазол/метронидазол) [26, 27].
В случае неудачи проведенной эрадикации по схемам терапии первой линии экспертный совет консенсуса Маастрихт IV регламентирует переход на схемы второй линии. Так, квадротерапия на основе препаратов висмута является приоритетной для регионов с низкой распространенностью резистентных штаммов H. pylori к кларитромицину, а в качестве альтернативы выдвигается тройная терапия с левофлоксацином (ИПП + амоксициллин + левофлоксацин). Что же касается регионов с высокой резистентностью штаммов H. pylori к кларитромицину, то согласно консенсусу Маастрихт IV терапией второй линии, при неэффективности квадротерапии первой линии, является тройная терапия с левофлоксацином (ИПП + амоксициллин + левофлоксацин) [26, 27].
Возвращаясь к терапевтическим аспектам лечения гастродуоденальных кровотечений, нельзя не упомянуть о положении D6 международного консенсуса по ведению пациентов с неварикозными кровотечениями из верхних отделов ЖКТ, согласно которому H. pylori - негативный результат должен быть подтвержден повторно после остановки кровотечения (уровень доказательности 1b) [18]. В условиях острого кровотечения результаты тестов на H. pylori могут быть ложноотрицательными, хотя биологические механизмы в данном случае недостаточно изучены. Вероятный механизм этого явления может быть связан с буферным эффектом крови, т. к. в более щелочной среде ложноотрицательные результаты получают чаще [28]. Системный обзор 23 исследований, проведенных в целях рассмотрения консенсусом, показал высокую положительную прогностическую ценность (0,85-0,99) диагностических тестов на инфекцию H. pylori (включавших серологические, гистологические тесты, мочевина дыхательный тест, быстрый уреазный тест, определение антигена в стуле и выращивание в культуре) при низкой прогностической ценности этих тестов (0.45-0.75) в условиях гастродуоденального кровотечения. В этой группе пациентов ложноотрицательные результаты составили 25-55% [29].
Разработка стандартизированных подходов к ведению пациентов с неварикозными гастродуоденальными кровотечениями имеет целью снижение уровня повторных кровотечений, хирургических вмешательств и летальности. Заключение консенсуса по ведению пациентов с неварикозными кровотечениями из верхних отделов ЖКТ выработано авторитетным сообществом экспертов на основании анализа обширных статистических данных. Основой успеха является своевременное обследование пациента и начало адекватного медикаментозного лечения, обсужденное выше.
Литература
1. Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости / под ред. В.С. Савельева. М.: Триада-Х, 2005.
2. Гастроэнтерология. Национальное руководство / под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
3. Holster I.L., Kuipers E.J. Management of acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding: current policies and future perspectives // World J. Gastroenterol. 2012. Mar. 21. №18(11). Р. 1202-1207.
4. Paspatis G.A., Matrella E, Kapsoritakis A., Leontithis C, Papanikolaou N., Chlouverakis G.J., Kouroumalis E. An epidemiological study of acute upper gastrointestinal bleeding in Crete, Greece // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. №12. Р. 1215-1220.
5. van Leerdam M.E. Epidemiology of acute upper gastrointestinal bleeding // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2008. №22(2). Р. 209-224.
6. Скворцов В.В., Одинцов В.В. Актуальные вопросы диагностики и лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки // Медицинский алфавит. Больница. 2010. №4. С. 13-17.
7. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Баранская Е.К. [и др.] Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни (пособие для врачей). М., 2004.
8. Фирсова Л.Д., Машарова А.А., Бордин Д.С., Янова О.Б. Заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки. М.: Планида, 2011.