Статья: Консенсусный подход к созданию атом-атомного отображения в химических реакциях

Полная исследовательская публикация ___ Маджидов Т.И., Нугманов Р.И., Гимадиев Т.Р., Лиин А.И.,

Антипин И.С. и Варнек А.

176 _____ http://butlerov.com/ _____ ©--Butlerov Communications. 2015. Vol.44. No.12. P.170-176. (English Preprint)

Полная исследовательская публикация Тематический раздел: Компьютерные химические исследования.

Регистрационный код публикации: 15-44-12-170 Подраздел: Хемоинформатика.

170 _________ ©--Бутлеровские сообщения. 2015. Т.44. №12. ________ г. Казань. Республика Татарстан. Россия.

УДК 544.412.

Кафедра органической химии. Химический институт

им. А.М. Бутлерова

Консенсусный подход к созданию атом-атомного отображения в химических реакциях

Маджидов Тимур Исмаилович

Атом-атомное отображение (ААО) является центральной проблемой компьютерного анализа данных по химическим реакциям [1]. Суть его заключается в установлении соответст-вия между атомами реагентов и продуктов (рис. 1). Без предварительного установления ААО невозможно автоматически определить, какая именно произошла трансформация в ходе хими-ческой реакции. По этой причине хранение данных по химическим реакциям, осуществление структурного поиска в реакциях (структурный, подструктурный и по схожести), определение типа и классификация реакций по механизмам требует предварительного установления ААО. В последнее время были предложены подходы, которые позволяют проводить моделирование связи «структура-реакционная способность» [2] в случае известного отображения атомов или связей в реакции.

Рис. 1. Атом-атомное отображение в реакциях. Цифрами указано соответствие атомов.

На рисунке приведено корректное ААО: разрывается связь C8-I7 и образуется связь C8-N4 (химическая дистанция равна 2).

Установление ААО является исключительно сложной задачей, поскольку она является NР-полной [3] (то есть решается за время, которое экспоненциально растет с числом атомов) и ее решение возможно только путем комбинаторной оптимизации. На данный момент имеется 2 основных способа установления ААО:

Ш Нахождение максимальной общей подструктуры (МОП) графов реагентов и продуктов, то есть атомов, окружение которых не изменилось в ходе реакции. В последующем это позво-ляет идентифицировать реакционный центр и создать ААО. Одним из наиболее известных алгоритмов такого типа является метод, предложенный М. Линчем и П. Виллетом [4]. В настоящее время существует несколько алгоритмов такого типа [5]. Основными недостат-ками их является вычислительная сложность определения МОП, зачастую имеется нес-колько эквивалентных решений. Методы такого типа субоптимальны (то есть нельзя быть уверенным, что предложенное решение является лучшим из потенциально возможных) и поэтому выдаваемое решение может зависеть от нумерации атомов, либо требуется боль-шое количество специальных правил (эвристик). Если реакционный центр захватывает большую долю атомов, то метод такого типа не способен дать корректное решение проб-лемы ААО.

Ш Оптимизационные алгоритмы основаны на принципе наименьшей химической дистанции (НХД) [6]. Принцип НХД гласит, что реакции зачастую идут с наименьшим числом изменившихся связей. Таким образом, методы такого типа минимизируют целевую функ-цию, зависящую от числа разорванных и образованных связей. Эта задача вычислительно еще более сложна, чем методы основанные на МОП. Для решения таких проблем исполь-зуются детерминистические методы комбинаторной оптимизации, например алгоритм А* [7], линейного ограниченного программирования [8], либо стохастической оптимизации, например, эволюционное программирование [9]. Преимуществом данных методов является то, что потенциально они могут давать лучшее решение из возможных (то есть решение с минимальным НХД). Проблема методов такого типа в том, что не всегда принцип НХД дает химически корректное отображение атомов и такая постановка вычислительно существенно затратнее, чем методы, основанные на МОП.

Поскольку все известные алгоритмы ААО в ряде случаев ошибаются, то автоматическое обнаружение некорректного отображения представляет особую важность. В статье [10] был предложен первый алгоритм для обнаружения некорректного ААО. Если находить реакции с ошибочными ААО, то в последующем можно использовать более строгие методы, или исправлять ошибки вручную.

Существуют и другие весьма эффективно работающие методы, зачастую являющиеся комбинацией известных [11], всего несколько десятков программ написано до настоящего времени, но подавляющее большинство из них не способны работать с незаполненными химическими реакциями. При этом основная часть (более 90%) реакций в базах данных приведена в незаполненном виде. Практически всегда отсутствует информация о низкомоле-кулярных продуктах и реагентах, атомы которых отсутствуют в описанном продукте. Для многостадийных реакций часто описываются только начальные и конечные молекулы и не соблюдаются стехиометрические коэффициенты. Поскольку, согласно концепции ААО, одному атому реагента может соответствовать один атом продукта, то формальное отображе-ние атомов одного реагента в атомы нескольких продуктов или наоборот может затруднять дальнейшую интерпретацию реакции. При этом нам известно 5 программ, которые позволяют проводить ААО в незаполненных реакциях: ICMap [12], Accelrys Automapper [13], ChemOffice [14], Indigo [15], ChemAxon JChem [16], причем только два последних доступны бесплатно для академического пользования. Все эти программы используют алгоритмы, основанные на поиске МОП.

В данной работе мы предлагаем подход, который позволяет использовать преимущества нескольких программ для создания ААО. Это подход может использоваться для уточнения атом-атомного отображения в незаполненных реакциях. Основная идея подхода заключается в том, что после проведения атом-атомного отображения несколькими различными алгорит-мами, можно выбрать наиболее корректное из нескольких вариантов. Чем большее коли-чество различных алгоритмов будет использовано, тем больше шанс получить корректное отображение. Таким образом, создаваемое отображение является «консенсусом» нескольких различных подходов.

Экспериментальная часть

В качестве алгоритмов для создания ААО использовались программы Indigo, версия 1.1.12 [15] и ChemAxon JChem, версии 6.1[16]. Еще одна программа RеactMap была разработана в нашей лабо-ратории и воплощает генетический алгоритм для комбинаторной оптимизации, предложенной в работе [9]. В настоящее время эта программа адаптирована только для стехиометрически уравновешенных реакций. Также в ряде случаев использовался общедоступный сервер DREAM [17, 18].

Для сравнения различных подходов использовалось 4 набора данных: реакции SN2 типа (всего 765 реакций), реакции Е2 типа (всего 709 реакций), реакции таутомеризации (всего 744 реакций) и набор из 50 000 разнообразных реакций из создаваемой в настоящее время базы данных ChemSpider Reactions. Первые 3 набора данных представляют собой собранные вручную данные, в которых приведены все реагенты и продукты. Последний набор данных является экстрактом из реальной базы данных и содержит, в основном, незаполненные реакции.

Предварительно проводилась стандартизация представления атомных группировок (нитро-, азидных и прочих групп), а также ароматизация, удаление явно указанных водородов в использован-ных наборах реакций с использованием ChemAxon JChem Standardizer, версии 6.1 [16].

Для выполнения работы было написано несколько скриптов с использованием языка Python 3.4.

Результаты и их обсуждение

Для решения поставленной цели необходимо определить, какой из предложенных про-граммами ААО является некорректным. Для этого мы использовали принцип наименьшей химической дистанции: наиболее верным является ААО, в котором число разорванных и об-разованных связей является наименьшим (рис. 2).

Рис. 2. Некорректное атом-атомное отображение для реакции, приведенной на рис. 1.

На данном рисунке ААО соответствует разрыву связей C8-I7, С15-Н и образованию связей C8-Н, С15-N4. Таким образом, химическая дистанция равна 4 (при корректном отображении - 2, см. рис. 1).

Оригинальный подход [6] наименьшей химической дистанции использовал матрицы связности атомов для вычисления значений и не работает с несбалансированными реакциями. Для решения этой проблемы предлагается использовать подход конденсированного графа реакции (КГР), который позволяет обойти это ограничение. В подходе КГР химической дистанцией является число динамических связей графа. Подход основан на работе Г. Владуца [19], который предложил вместо ансамбля молекулярных графов, математически кодирующих структуру молекул (вершины графа - атомы, ребра - связи) использовать один граф реакции, метки ребер которого могут обозначать образование, разрушение и изменение порядка связи. С. Фужита [20] расширил этот подход на представление реакционного превращения в целом (а не только реакционного центра) на одном графе, названного им «мнимым переходным состоянием», а позже - конденсированным графом реакции [21]. А. Варнек с соавт. [2, 22], предложили формально рассматривать конденсированный граф реакции как псевдомолекулу и использовать его для поиска по схожести и моделирования «структура-свойство». Для построения КГР достаточно наличие отображений атомов только реакционного центра (рис. 3). Далее наложением атомов можно получить конденсированный граф реакции, в котором легко посчитать число разорванных и образованных связей (то есть число динамических связей).

Если тип реакций известен, то число разорванных и образованных связей при правиль-ном отображении атомов известно, что позволяет идентифицировать реакции с ошибками ААО. В табл. 1 приведено сравнение различных подходов для создания ААО в сбалансиро-ванных реакциях. Видно, что даже в случае относительно простых реакций SN2, E2 и тауто-меризации, программы ошибаются в создании ААО в 2-24% случаев.

Рис. 3. (1) Атом-атомное отображение для стехиометрически неуравновешенной реакции нуклеофильного замещения. (2) Соответствующий данному отображению

Tабл. 1. Количество ошибок при создании ААО разными программами

Было обнаружено, что зачастую ошибки не пересекаются, иначе говоря, программы делают ошибки на разных реакциях. Это можно использовать для последующего уточнения ААО. Реакции, в которых идентифицированы ошибки ААО, могут быть обработаны другим алгоритмом и так далее. Этот подход показывает очень хорошие результаты: даже при последовательном использовании трех программ количество ошибочно определенных ААО уменьшается до 0 (табл. 2). Используя наиболее времязатратные подходы на поздних этапах можно существенно улучшить качество выдаваемого ААО с минимальным приростом вре-мени расчета. Недостатком этого подхода является необходимость знания типа (механизма) реакции. Только в этом случае можно знать, какое количество динамических связей должно присутствовать в КГР при правильном отображении, и отсеивать ААО, для которых это число отличается. Последовательный подход можно использовать при создании ААО только в базах данных реакций известного типа.

Табл. 2. Количество ошибочных ААО при последовательном использовании программ ChemAxon JChem, Indigo и ReactMap

Предложенный подход не может быть использован на реакциях с неизвестным типом и, следовательно, не может применяться в большинстве реакционных баз. Как уже было сказано, принцип НХД используется в качестве критерия верности отображения в оптимизационных методах. Поэтому его можно использовать при сравнения отображений, полученных разными алгоритмами. В отличие от предыдущего (последовательного) подхода, для реакций с неизвестным механизмом можно создать ААО различными алгоритмами, построить КГР для каждого, вычислить число разорванных и образованных связей, и выбрать такой вариант, которому соответствует минимальное число динамических связей. Данный (параллельный) подход был применен на 3 наборах реакций известного типа с использованием двух программ для создания ААО - ChemAxon JChem и Indigo. Результаты приведены в табл. 1 в графе «НХД-консенсус». Из данных табл. 1 следует, что для реакций SN2-типа в результате кон-сенсуса не осталось ни одной ошибки ААО, существенное (в 10-40 раз) уменьшение количества ошибочных отображений наблюдается для других типов реакций. Вообще говоря, специфика данного метода консунсуса такова, что количество ошибок ААО, полученных в результате НХД-консенсуса не превышает (а обычно существенно меньше) количества ошибок лучшего из использованных в консенсусе алгоритмов.