В настоящей работе впервые установлено, что у пациентов с дислипидемиями гиполипидемическое действие фуколама на фоне базисной терапии реализуется путем постепенного снижения до уровня контроля ХС, ХСЛПНП, ТГ. Эффективность его сопоставима с таковой аторвастатина в суточной дозе 10 мг, что дает возможность нормализовать липидный профиль крови у пациентов с дислипидемией при помощи этого биопрепарата в тех случаях, когда статины по какой-либо причине не могут быть использованы, а уровень ХС в крови не превышает 7 ммоль/л.
Результаты комбинированного применения фуколама и аторвастатина в дозе 10 мг сопоставимы с действием одного аторвастатина в дозе 20 мг, что позволяет вдвое уменьшить дозу назначаемого лекарственного средства. При этом значительно снижаются атерогенные свойства крови пациентов (коэффициентов ХС не-ЛПВП и КА) и повышается значение ХС ЛПВП - отношения вследствие снижения окисленных ЛПНП. Уровень последних под действием фуколама снижался, как и в случае применения аторвастатина в дозе 10 мг. Известно, что окисленные ЛПНП играют важную роль в развитии атеросклероза и ишемической болезни сердца. Показано, что перекисная модификация ЛПНП сопровождается повышением их иммуногенности, в результате чего начинают продуцироваться антитела, которые являются дополнительным фактором повреждения при атеросклерозе, ишемической болезни сердца (ИБС) и других болезнях [15]. Важным моментом является то, что окисленные ЛПНП могут активировать Т-лимфоциты, что приводит к выработке провоспалительных цитокинов. Последние, в свою очередь, могут контролировать активность макрофагов, секрецию металлопротеиназ, модулировать пролиферацию гладкомышечных клеток, образование NO, апоптоз, активацию эндотелия. При ишемической болезни сердца уровень окисленных ЛПНП характеризует тяжесть патологического процесса [16]. Учитывая эти данные, можно считать, что снижение уровня окисленных ЛПНП под действием фуколама положительно характеризует этот биопрепарат.
Более точным предиктором остаточного кардиоваскулярного риска, чем ХС ЛПНП, особенно у пациентов с повышенным уровнем ТГ является показатель ХС не-ЛПВП [10, 13]. Он зависит от содержания как ХС ЛПВП, так и ТГ, ХС ЛПНП, ХС окисленных ЛПНП [15] и используется для оценки проводимого лечения.
У пациентов, находившихся под нашим наблюдением, до лечения уровень ХС не-ЛПВП превышал таковой как у здоровых лиц, так и целевой уровень терапии (4 ммоль/л). Уже через месяц после начала лечения с использованием фуколама и базисной терапии имело место статистически значимое снижение показателя (р<0,05), а к концу срока наблюдения значение ХС не-ЛПВП было ниже целевого показателя (р<0,001).
Показатель ЛП(а) при использовании фуколама и аторвастатина в дозе 20 мг составил 34,08±2,90, при лечении аторвастатином в дозе 20 мг - 40,04±2,71. ЛП(а) представляет собой липопротеин, близкий по строению к ЛПНП и идентичен «тонущим» (sinking) пре-в-ЛП. Как и аторвастатин, фуколам улучшает состояние липидтранспортной системы крови.
Комбинированная терапия с использованием фуколама и аторвастатина в дозе 20 мг позволила к концу срока наблюдения достоверно снизить показатели ХС, ТГ, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП, КА, ХС не-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА1 и ЛП(а) до значений, которые были ниже таковых в контроле.
Таким образом, согласно полученным нами результатам, включение фуколама в курс терапии пациентов с ДЛП аторвастатином (как при использовании средней, так и низкой дозы), способствует более выраженному и раннему, чем при монотерапии статином, и только фуколамом снижению не только ХС и ЛПНП, но и ТГ. Еще одним немаловажным обстоятельством является то, что при комбинированной терапии гиполипидемический эффект достигался раньше, чем при других схемах лечения (уже через месяц), в то время как при терапии только статином снижение атерогенных фракций происходило к 90-му и даже к 180 дню.
Степень снижения ХС и ХС ЛПНП под действием комбинированной терапии (фуколам+10 мг аторвастатина) превосходила изменение этих показателей под действием монотерапии аторвастатином в дозе 20 мг, что свидетельствует о возможности снижения дозы статина вдвое. При использовании фуколама в комплексе с аторвастатином в дозе 20 мг наряду с гипохолестеринемическим отмечался гипотриглицеридемический эффект.
Ранее нами было установлено, что фуколам обладает не только липидкорригирующим, но также плейотропным действием - антиоксидантным, противовоспалительным, гепатопротекторным, иммуномодулирующим [4]. Все это характеризует фуколам как эффективное средство сопровождения базисной терапии и может быть рекомендовано также в комбинации с аторвастатином.
В литературе представлено много работ, в которых исследователи на экспериментальных моделях характеризуют механизмы гиполипидемического действия фукоидана. На этом основании мы можем предполагать, что эти механизмы могут объяснять и действие фуколама. Фукоиданы способны ингибировать аккумуляцию липидов путем стимуляции липолиза в клетках жировой ткани (адипоцитах), ингибировать адипогенез и дифференцировку адипоцитов, либо стимулировать внутриклеточный транспорт липопротеинлипазы и уменьшать деградацию этого фермента в адипоцитах [11, 13, 16]. По-видимому, играет роль способность фукоиданов и альгинатов связывать холестерин и желчные кислоты, участвующие в транспорте жиров из кишечника в кровь [13]. Следует отметить особое значение выявленного нами снижения уровня ТГ под влиянием фукоидана, поскольку, как известно, при жировой инфильтрации печени макровезикулярного типа ТГ обычно выступают в качестве аккумулируемых липидов. Это связано с тем, что ТГ печени имеют самую высокую скорость оборота из всех эфиров жирных кислот печени, а также с отсутствием регуляции потребления жирных кислот печенью по механизму торможения обратной связи.
Способность фуколама к коррекции нарушений липидного обмена у пациентов с дислипидемиями позволяет рассматривать этот биопрепарат в качестве основы при разработке новых средств для лечения атеросклеротических нарушений и рекомендовать его к дальнейшему изучению в клинических исследованиях.
Полученные результаты позволили разработать алгоритм применения фуколама без применения аторвастатина и в комбинации с этим лекарственным препаратом. Показана возможность снижения дозы статина при коррекции дислипидемии.
Литература
1. Беседнова Н.Н. Морские гидробионты - потенциальные источники лекарств // Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2014; 3 (57): 4-10.
2. Макаренкова И.Д., Логунов Д.Ю., Тухватулин А.И. и др. Сульфатированные полисахариды бурых водорослей - лиганды Толл-подобных рецепторов // Биомедицинская химия. 2012; 58(3): 318-25.
3. Оганов Р.Г., Мамедов М.Н. Национальные клинические рекомендации Всероссийского общества кардиологов. - М.: ВНОК, 2009. 528 с.
4. Фукоиданы - сульфатированные полисахариды бурых водорослей. Структура, ферментативная трансформация и биологические свойства / Под ред. Н.Н. Беседновой. - Владивосток: Дальнаука, 2014. - 380 с.
5. Ammar H.H., Lajili S., Ben Said R., Cerf D.L., Bouraoui A., Majdoub H. Physico-chemical characterization and pharmacological evaluation of sulfated polysaccharides from three species of Mediterranean brown algae of the genus. Cystoseira. Daru 2015; 23(1): 1. doi.org/ 0.1186/s40199-015-0089-6.
6. Kapourchali F.R., Surendiran G, Chen L, Uitz E, Bahadori B, Moghadasian MH. Animal models of atherosclerosis. World J Clin Cases. 2014; 2(5): 126-32. doi.org/ 10.12998/wjcc.v2.i5.126.
7. Marques C.T. de Azevedo T.C.G., Nascimento M.S., Medeiros V.P., Alves L.G., Denevides M.B., Rocha H.A.O., Leite E.L. Sulfated fucans extracted from algal Padina gymnospora have anti-inflammatory effect. Braz. J. Farmacogn. 2012; 22(1): 115-22.
8. Hlawaty H., Suffee N., Sutton A., Oudar O., Haddad O., Ollivier V., Laguillier-Vorizot C., Gattegno L., Letoumeur D., Chamaux N. Low molecular weight fucoidan prevents intimal hyperplasia in rat injured thoracic aorta through the modulation of matrix metalloproteinase-2 expression. Biochem Pharmacol. 2011; 81(2): 233-43. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.bcp.2010.09.021.
9. Fitton J.H. Therapies from fucoidan; multifunctional marine polymers. Mar. Drugs 2011; 9(10): 1731-60. doi.org/10.3390/md9101731.
10. Kastelein J.J., Van der Steeg W.A., Holme I., Gaffney M., Cater N.B., Barter P., Deedwania P., Olsson A.G., Boekholdt S.M., Demicco D.A., Szarek M., LaRosa J.C., Pedersen T.R., Grundy S.M. Lipids, apolipoproteins, and their ratios in relation to cardiovascular events with statin treatment. Circulation. 2008; 117(23): 3002-9. doi.org/ 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.713438.
11. Kim K.J., Lee O.H., Lee B.Y. Fucoidan, a sulfated polysaccharide, inhibits adipogenesis through the mitogen-activated protein kinase pathway in 3T3-L1 preadipocytes. Life Sci. 2010; 86 (21-22): 791-7. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.lfs.2010.03.010.
12. Patel S. Therapeutic importance of sulfated polysaccharides from seaweeds: updating the recent findings. Biotech. 2012; 2: 171-85. doi.org/ 10.1007/s13205-012-0061-9.
13. Park M.K., Jung V., Roh C. Fucoidan from marine brown algae inhibits lipid accumulation. Mar. Drugs. 2011; 9(8): l359-67. doi.org/10.3390/md9081359.
14. Tietge U.J. Hyperlipidemia and cardiovascular disease: inflammation, dyslipidemia, and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 2014; 25(1): 94-5. doi.org/ 10.1097/MOL.0000000000000051.
15. Virani S.S., DeBakey M.E., Coulter S.A. Non-HDL сholesterol as a metric of good quality of care opportunities and challenges. Tex. Heart Inst. J. 2011; 38(2): 160-2.
16. Wang H., Fu Z.M., Han C.C. The potential application of marine bioactives against diabetes and obesity. American Journal of Marine Science 2014; 2(1): 1-8. doi.org/ 10.12691/marine-2-1-1.
17. Yang C.H., Tsao S.F., Ko W.S., Chiou Y.L. The oligo fucoidan inhibits platelet-derived growth factor-stimulated proliferation of airway smooth muscle cells. Marine drugs 2016; 14(1): 15. doi.org/ 10.3390/md 14010015.
18. Zaporozhets T., Besednova N. Prospects for the therapeutic application of sulfated polysaccharides of brown algae in diseases of the cardiovascular system: review. Pharm Biol. 2016; 1: 1-10. doi.org/10.1080/13880209.2016.1185444.