Статья: Клеточные и молекулярные механизмы воспаления слизистой оболочки пищевода при различном клиническом течении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ее осложнений

Таблица 2. Основные клеточные источники воспалительных медиаторов при ГЭРБ

Эпителий пищевода представлен 20-30 слоями кератиноцитов, обеспечивающими барьер между пищей, забрасывающимся желудочным содержимым и подэпителиальным слоем. Пищеводный эпителий эмбрионально, морфологически и функционально схож с эпителием кожи, который, в свою очередь, является важнейшей иммунологической составляющей организма [1, 5, 29, 40]. При этом кератиноциты пищевода могут выступать в качестве клеток, инициирующих воспаление. Патологический рефлюктат, содержащий пепсин, трипсин, соляную кислоту, оказывает активирующее действие на эпителиальные клетки, которое приводит к выработке цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10), играющих важную роль в иммунном ответе (см. рис. 1) [29, 38]. Развивающееся при этом хроническое воспаление идет с вовлечением в процесс фибробластов, мышечных, иммунных и эндотелиальных клеток, приводя к фиброзу, двигательным нарушениям и способствуя развитию АКП [29].

По данным клинических исследований, несмотря на непродолжительное и малосимптомное течение ГЭРБ, в достаточно короткое время развивается стриктура пищевода, в основе которой лежат процессы фиброгенеза. При фиброзировании происходит чрезмерное накопление мезенхимальных клеток и экстраклеточного матрикса. На настоящий момент патофизиология фиброза в пищеводе до конца не выяснена. Предположительно, запускающим механизмом фиброза является повреждение эпителия в ответ на действие патологического рефлюктата, что приводит к пролиферации и активации фибробластов, осаждению экстраклеточного матрикса (рис. 2). Основными клетками, задействованными в фиброгенезе, являются мезенхимальные клетки, которые служат источником коллагена и фибронектина (см. рис. 2) [29].

Рис. 2. Модель фиброгенеза в пищеводе при ГЭРБ [29, 39, 42, 43]

Мезенхимальные клетки могут дифференцироваться в три взаимосвязанных типа клеток: фибробласты, миофибробласты и гладкомышечные клетки. Фибробласты активируются у больных ГЭРБ в ответ на выброс ИЛ-6, ИЛ-8, ФАТ и при прямом контакте с воспалительными клетками: Т-лимфоцитами, эозинофилами и тучными клетками [1, 40-45]. Хроническое воспаление, имеющее место у больных ГЭРБ, также ускоряет фиброгенез [29].

Таким образом, необходимо отметить два различных возможных механизма активации воспалительных изменений слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ: гиперпродукция воспалительных медиаторов и активных форм кислорода иммунными клетками и усиление репаративных процессов в эпителии пищевода [29].

В экспериментальных работах было показано, что в качестве предиктора развития АКП рассматривается в том числе и индукция окислительного стресса при воспалении слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ, что способствует нарушению метилирования ДНК и возникновению генетической нестабильности [27].

В основе усиленных регенеративных процессов в эпителии пищевода могут лежать соматические мутации, происходящие в результате нерасхождения хромосом во время деления и низкой способности ДНК к репарации. Повышение пролиферации клеток приводит к учащению репликативных ошибок и усиленному делению клеток, которое может стать на конечных этапах неуправляемым.

Необходимо отметить, что полиморфизм гена ИЛ-1ra, который чаще обнаруживается у пациентов с пищеводом Барретта или АКП, по сравнению с больными с эрозивным эзофагитом, сопровождается повышенной продукцией ИЛ-1в, который, как было отмечено ранее, является одним из основных медиаторов воспаления.

У пациентов с пищеводом Барретта, даже несмотря на проводимую терапию, преобладает Th2-иммунный ответ, что приводит к увеличению продукции ИЛ-4 и ИЛ-10 [46]. По данным предыдущих исследований, было показано, что полиморфизм гена ИЛ-10, приводящий к гиперпродукции указанного цитокина, в 2 раза чаще встречается у больных с пищеводом Барретта и АКП, чем с эзофагитом [39].

Заключение

Анализ современных данных свидетельствует о том, что поражение пищевода и ответ слизистой оболочки в значительной степени определяются типом действующего на нее рефлюктата (желудочный, желчный или дуоденогастральный/смешанный), а также состоянием иммунного профиля пациента. Установлено, что при развитии эрозивной формы ГЭРБ активируется Th1-иммунный ответ, тогда как Th2-преобладающий цитокиновый ответ приводит к развитию пищевода Барретта, причем риск данного состояния может повышаться при снижении кислотности и наличии заброса в пищевод щелочного содержимого двенадцатиперстной кишки. В свете современной концепции формирования иммунного ответа дисбаланс между клеточным (Th1-опосредованным) и гуморальным (Th2-опосредованным) звеньями иммунного ответа в значительной степени определяется изменением активности иммунных клеток, в том числе фенотипической активности и пластичности макрофагов.

Сведения об авторах:

· Маев Игорь Вениаминович - академик РАН, д.м.н., проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

· Кладовикова Ольга Валерьевна - аспирант каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

· Малышев Игорь Юрьевич - д.м.н., проф., зав. каф. патологической физиологии

клеточный молекулярный воспалительный гастроэзофагеальный

Список литературы

1. Souza RF. Reflux esophagitis and its role in the pathogenesis of Barrett's metaplasia. J Gastroenterol. 2017;52:767-76. doi: 10.1007/s00535-017-1342-1

2. Spechler SJ, Souza RF. Barrett's esophagus. N Engl J Med. 2014; 371:836-45.

3. Плотникова Е.Ю., Вологжанина Л.Г., Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Самсонова О.А. Течение ГЭРБ по результатам ретроспективного 5-летнего наблюдения. Фарматека. 2016;(6):64-8 [Plotnikova EYu, Vologzhanina LG, Samsonov AA, Andreev DN, Samsonova OA. The course of gastroesophageal reflux disease according to the retrospective 5-year follow-up. Farmateka. 2016;(6):64-8 (In Russ.)].

4. El-Serag HB, Ergun GA, Pandolfino J, Fitzgerald S, Tran T, Kramer JR. Obesity increases oesophageal acid exposure. Gut. 2007;56(6):749-55. doi: 10.1136/gut.2006.100263

5. Евсютина Ю.В. Клинико-морфологические характеристики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, рефрактерной к лечению ингибиторами протонной помпы: Дисс. ... канд. мед. наук. Москва: Первый МГМУ им. И.М. Сеченова; 2015. [Evsyutina YuV. Clinical and morphological characteristics of gastroesophageal reflux disease refractory to treatment with proton pump inhibitors [dissertation]. Moscow: I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; 2015 (In Russ.).

6. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R; Global Consensus Group. Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol. 2006;101(8):1900-20; quiz 1943.

7. Ambarus CA, Krausz S, van Eijk M, Hamann J, Radstake TR, Reedquist KA, Tak PP, Baeten DL. Systematic validation of specific phenotypic markers for in vitro polarized human macrophages. J Immunol Meth. 2012;375(1-2):196-206. doi: 10.1016/j.jim.2011.10.013

8. Fritz J, Murphy BS, Sundareshan V, Cory TJ, Hayes DI, Anstead MI, Feola DJ. M1 and M2 Macrophage activation. Azithromycin alters macrophage phenotype. J Antimicrob Chemother. 2008;61(3):554-60.

9. Maev IV, Vuychnova ES, Schekina MI. Gastroesophageal reflux disease - Disease of XXI century. Attending Doctor. 2004;4:10-14.

10. Трухманов А.С. Пищевод Барретта: эпидемиология, патогенез, клиническое течение и профилактика. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002;12(5):59-62 [Trukhmanov AS. Barrett's esophagus: epidemiology, pathogenesis, clinical course and prevention. Rossiiskii Zhurnal Gastroenterologii, Gepatologii, Koloproktologii. 2002;12(5):59-62 (In Russ.)].

11. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Баранская Е.К., Дронова О.Б., Зайратьянц О.В., Пасечников В.Д., Сайфутдинов Р.Г., Шептулин А.А., Кучерявый Ю.А., Лапина Т.Л., Сторонова О.А., Кайбышева В.О. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Клинические рекомендации. Москва: Российская гастроэнтерологическая ассоциация; 2014; 23 с. [Ivashkin VT, Maev IV, Trukhmanov AS, Baranskaya EK, Dronova OB, Zairat'yants OV, Pasechnikov VD, Saifutdinov RG, Sheptulin AA, Kucheryavyi YuA, Lapina TL, Storonova OA, Kaibysheva VO. Gastroezofageal'naya refluksnaya bolezn'. Klinicheskie rekomendatsii [Gastroesophageal reflux disease. Clinical guidelines]. Moscow: The Russian gastroenterological Association; 2014. 23 p. (In Russ.)].

12. Katz P, Gerson L, Vela M. Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Am J Gastroenterol. 2013;108:308-28. doi: 10.1038/ajg.2012.444.

13. Tack J. Review article: the role of bile and pepsin in the pathophysiology and treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24 Suppl 2:10-6.

14. Vaezi MF, Singh S, Richter JE. Role of acid and duodenogastric reflux in esophageal mucosal injury: a review of animal and human studies. Gastroenterology. 1995;108(6):1897-907.

15. Karamanolis G, Vanuytsel T, Sifrim D, Bisschops R, Arts J, Caenepeel P, Dewulf D, Tack J. Yield of 24-h esophageal pH and bilitec monitoring in patients with persisting symptoms on PPI therapy. Dig Dis Sci. 2008;53:2387-93. doi: 10.1007/s10620-007-0186-6

16. Tack J, Koek G, Demedts I, Sifrim D, Janssens J. Gastroesophageal reflux disease poorly responsive to single-dose proton pump inhibitors in patients without Barrett's esophagus: acid reflux, bile reflux, or both? Am J Gastroenterol. 2004;99:981-8.

17. Siddiqui A, Rodriguez-Stanley S, Zubaidi S, Miner PB Jr. Esophageal visceral sensitivity to bile salts in patients with functional heartburn and in healthy control subjects. Dig Dis Sci. 2005;50:81-5.

18. Kauer WK, Peters JH, DeMeester TR, Ireland AP, Bremner CG, Hagen JA. Mixed reflux of gastric and duodenal juices is more harmful to the esophagus than gastric juice alone. The need for surgical therapy re-emphasized. Ann Surg. 1995;222(4):525-31.

19. Vela MF, Camacho-Lobato L, Srinivasan R, Tutuian R, Katz PO, Castell DO. Simultaneous intraesophageal impedance and pH measurement of acid and nonacid gastroesophageal reflux: effect of omeprazole. Gastroenterology. 2001;120:1599-606.

20. Sifrim D, Holloway R, Silny J, Xin Z, Tack J, Lerut A, Janssens J. Acid, nonacid, and gas reflux in patients with gastroesophageal reflux disease during ambulatory 24-h pH-impedance recordings. Gastroenterology. 2001;120:1588-98.

21. Bredenoord AL, Smout AJ. Refractory gastrooesophageal reflux disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008;20:217-23.

22. Mainie I, Tutuian R, Shay S, Vela M, Zhang X, Sifrim D, Castell DO. Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory impedance-pH monitoring. Gut. 2006;55(10):1398-402.

23. Zerbib F, Roman S, Ropert A, des Varannes SB, Pouderoux P, Chaput U, Mion F, Vйrin E, Galmiche JP, Sifrim D. Esophageal pH-impedance monitoring and symptom analysis in GERD: a study in patients off and on therapy. Am J Gastroenterol. 2006;101(9):1956-63.

24. Katz P, Gideon RM, Tutuian R. Reflux symptoms on twice daily (BID) proton pump inhibitor (PPI) associated with non acid reflux; a manifestation of hypersensitive esophagus? Am J Gastroenterol. 2005;128: A-130, 31-3.

25. Кайбышева В.О., Сторонова О.А., Трухманов А.С., Ивашкин В.Т. Возможности внутрипищеводной рН-импедансометрии в диагностике ГЭРБ. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013;23(2):4-16 [Kaibysheva VO, Storonova OA, Trukhmanov AS, Ivashkin VT. Potentials of intraesophageal pH-impedance measurement in GERD diagnostics. Rossiiskii Zhurnal Gastroenterologii, Gepatologii, Koloproktologii. 2013;23(2):4-16 (In Russ.)].

26. Rossetti G, Limongelli P, Cimmino M, Napoletano D, Bondanese MC, Romano G, Pratilas M, Guerriero L, Orlando F, Conzo G, Amato B, Docimo G, Tolone S, Brusciano L, Docimo L, Fei L. Outcome of medical and surgical therapy of GERD: predictive role of quality of life scores and instrumental evaluation. Int J Surg. 2014;12 Suppl 1:S112-6. doi: 10.1016/j.ijsu.2014.05.034

27. Евсютина Ю.В., Трухманов А.С. Новый взгляд на проблему гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, рефрактерной к лечению ингибиторами протонной помпы. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014;24(5):4-9 [Evsyutina YuV, Trukhmanov AS. A new look at the problem of gastroesophageal reflux disease refractory to treatment with proton pump inhibitors. Rossiiskii Zhurnal Gastroenterologii, Gepatologii, Koloproktologii. 2014;24(5):4-9 (In Russ.)].

28. Лямина С.В., Маев И.В., Юренев Г.Л., Малышев И.Ю. Бронхиальная астма и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: взгляд клинициста и патофизиолога. Терапевтический архив. 2011;(6):73-8 [Lyamina SV, Maev IV, Yurenev GL, Malyshev IYu. Asthma and gastroesophageal reflux disease: a view of the clinician and pathophysiology. Terapevticheskii Arkhiv. 2011;(6):73-8 (In Russ.)].

29. Rieder F, Biancani P, Harnett K, Yerian L, Falk GW. Inflammatory mediators in gastroesophageal reflux disease: impact on esophageal motility, fibrosis, and carcinogenesis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010;298:571-81.

30. Fiocchi C. Intestinal inflammation: a complex interplay of immune and nonimmune cell interactions. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1997;273:769-75.

31. O'Shaughnessy JA, Kelloff GJ, Gordon GB, Dannenberg AJ, Hong WK, Fabian CJ, Sigman CC, Bertagnolli MM, Stratton SP, Lam S, Nelson WG, Meyskens FL, Alberts DS, Follen M, Rustgi AK, Papadimitrakopoulou V, Scardino PT, Gazdar AF, Wattenberg LW, Sporn MB, Sakr WA, Lippman SM, von Hoff DD. Treatment and prevention of intraepithelial neoplasia: an important target for accelerated new agent development. Clin Cancer Res. 2002;8:314-46.

32. Fornari F, Blondeau K, Mertens V, Tack J, Sifrim D. Nocturnal gastroesophageal reflux revisited by impedance-pH monitoring. J Neurogastroenterol Motility. 2011;17(2):148-57. doi: 10.5056/jnm.2011

33. Karamanolis GP, Sifrim D. Patients with refractory gastroesophageal reflux disease: diagnostic tools. Ann Gastroenterol: Quarterly publication of the Hellenic Society of Gastroenterology. 2013;26(1):6-10.

34. Isomoto H, Inoue K, Kohno S. Interleukin-8 levels in esophageal mucosa and long-term clinical outcome of patients with reflux esophagitis. Scand J Gastroenterol. 2007;42(3):410-1.

35. Cheng L, Cao W, Behar J, Fiocchi C, Biancani P, Harnett KM. Acid-induced release of platelet-activating factor by human esophageal mucosa induces inflammatory mediators in circular smooth muscle. J Pharmacol Exper Ther. 2006;319(1):117-26.

36. Kohata Y, Fujiwara Y, Machida H, Okazaki H, Yamagami H, Tanigawa T, Watanabe K, Watanabe T, Tominaga K, Wei M, Wanibuchi H, Arakawa T. Role of Th-2 cytokines in the development of Barrett's esophagus in rats. J Gastroenterol. 2011;46(7):883-93. doi: 10.1007/ s00535-011-0405-y

37. Zhong YQ, Lin Y, Xu Z. Expression of IFN-г and IL-4 in the esophageal mucosa of patients with reflux esophagitis and Barrett's esophagus and their relationship with endoscopic and histologic grading. Dig Dis Sci. 2011;56(10):2865-70. doi: 10.1007/s10620-011-1696-9

38. Isomoto H, Saenko VA, Kanazawa Y, Nishi Y, Ohtsuru A, Inoue K, Akazawa Y, Takeshima F, Omagari K, Miyazaki M, Mizuta Y, Murata I, Yamashita S, Kohno S. Enhanced expression of interleukin-8 and activation of nuclear factor kappa-B in endoscopy-negative gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2004;99(4):589-97.

39. O'Riordan JM, Abdel-Latif MM, Ravi N, McNamara D, Byrne PJ, McDonald GS, Keeling PW, Kelleher D, Reynolds JV. Proinflammatory cytokine and nuclear factor kappa-B expression along the inflammation-metaplasia-dysplasia-adenocarcinoma sequence in the esophagus. Am J Gastroenterol. 2005;100(6):1257-64.

40. Williams IR, Kupper TS. Immunity at the surface: homeostatic mechanisms of the skin immune system. Life Sci. 1996;58(18):1485-507.

41. Ghazizadeh M, Tosa M, Shimizu H, Hyakusoku H, Kawanami O. Functional implications of the IL-6 signaling pathway in keloid pathogenesis. J Invest Dermatol. 2007;127(1):98-105.

42. Lawrance IC, Maxwell L, Doe W. Altered response of intestinal mucosal fibroblasts to profibrogenic cytokines in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2001;7(3):226-36.

43. Roth M, Nauck M, Yousefi S, Tamm M, Blaser K, Perruchoud AP, Simon HU. Platelet-activating factor exerts mitogenic activity and stimulates expression of interleukin 6 and interleukin 8 in human lung fibroblasts via binding to its functional receptor. J Exper Med. 1996;184(1):191-201.

44. Tabata C, Kubo H, Tabata R, Wada M, Sakuma K, Ichikawa M, Fujita S, Mio T, Mishima M. All-trans retinoic acid modulates radiation-induced proliferation of lung fibroblasts via IL-6/IL-6R system. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006;290(3):L597-606.

45. Vesey DA, Cheung C, Cuttle L, Endre Z, Gobe G, Johnson DW. Interleukin-1beta stimulates human renal fibroblast proliferation and matrix protein production by means of a transforming growth factor-beta-dependent mechanism. J Lab Clin Med. 2002;140(5):342-50.

46. Fitzgerald RC, Onwuegbusi BA, Bajaj-Elliott M, Saeed IT, Burnham WR, Farthing MJ. Diversity in the esophageal phenotypic response to gastroesophageal reflux: immunological determinants. Gut. 2002;50: 451-9.

Аннотация