Статья: Клеточные и молекулярные механизмы воспаления слизистой оболочки пищевода при различном клиническом течении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ее осложнений

Клеточные и молекулярные механизмы воспаления слизистой оболочки пищевода при различном клиническом течении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ее осложнений

С.В. Лямина

В последнее десятилетие гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), будучи одним из самых распространенных гастроэнтерологических заболеваний, привлекает к себе повышенное внимание не только клиницистов, но и патофизиологов.

Актуальность проблемы ГЭРБ связана как с увеличением распространенности за последние десятилетия среди детского и взрослого населения, снижением качества жизни и развитием осложнений, приводящих к неблагоприятному исходу, так и большой долей рефрактерных к существующей терапии форм патологии [1, 2]. Симптомы ГЭРБ периодически испытывают 40-50% взрослого населения, а заболеваемость ею за последние 15 лет существенно возросла и составляет на настоящий момент 5 на 1000 населения в год, что с полным правом позволяет отнести ГЭРБ к социально значимым заболеваниям XXI в. [3, 4].

Учитывая разнообразие клинических и морфологических проявлений заболевания, пациенты с ГЭРБ сегодня рассматриваются как весьма неоднородная группа. Согласно Монреальскому определению, к клиническим проявлениям ГЭРБ относятся как пищеводные синдромы: симптоматические (типичный рефлюксный синдром, синдром болей в грудной клетке, связанный с рефлюксом) и синдромы с повреждением пищевода (рефлюкс-эзофагит, рефлюксные стриктуры, пищевод Барретта, аденокарцинома пищевода - АКП), так и внепищеводные синдромы. Среди последних выделяют синдромы с доказанной ассоциацией (синдром рефлюксного кашля, синдром рефлюксного ларингита, синдром рефлюксной астмы, синдром рефлюксных эрозий зубов) и имеющие вероятную ассоциацию (фарингит, синусит, идиопатический легочный фиброз, рецидивирующее воспаление среднего уха) [5, 6]. По результатам инструментальных исследований, морфологически гастроэзофагеальный рефлюкс может приводить и к развитию неэрозивной рефлюксной болезни и эрозивного эзофагита у пациентов. В связи с этим указанные состояния расцениваются как две различные формы ГЭРБ, проявляющиеся часто единой симптоматикой, несмотря на четкие морфологические различия [7, 8].

ГЭРБ редко приводит к смерти, но значительно снижает качество жизни и ассоциируется с высокой заболеваемостью и серьезными осложнениями, такими как изъязвление пищевода, пептическая стриктура, пищевод Барретта, и рассматривается сегодня в качестве одной из ведущих причин АКП [9]. О связи ГЭРБ и АКП также свидетельствует тот факт, что в странах с низкой распространенностью ГЭРБ и пищевода Барретта также определяется низкая частота встречаемости АКП, и наоборот [3, 10]. Представленные данные подтверждают безусловный риск развития злокачественных новообразований пищевода у больных ГЭРБ и подтверждают актуальность ее своевременной диагностики и адекватного лечения.

Несмотря на современные достижения и усовершенствование диагностики и лечения ГЭРБ, в настоящее время среди наиболее актуальных вопросов остается обеспечение эффективности терапии у пациентов с рефрактерной ГЭРБ, у которых отмечено прогрессирование заболевания с ростом прогностически неблагоприятных осложнений без улучшения клинической и/или эндоскопической картины, несмотря на лечение.

Клинико-патогенетические компоненты различных форм течения ГЭРБ - новые данные. В последнее время клинико-патогенетические аспекты различных форм ГЭРБ (в том числе ГЭРБ, рефрактерной к проводимой терапии) рассматриваются на тканевом, клеточном и молекулярном уровнях, учитывая данные о воспалительных изменениях и повреждениях слизистой оболочки пищевода в зависимости от характера рефлюктата с учетом анализа экспрессии медиаторов воспаления и их потенциальных клеточных источников.

Предполагается, что клиническая симптоматика и воспалительные изменения слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ могут быть обусловлены воздействием различных типов рефлюктата (кислого, желчного и смешанного) и последующим изменением слизистой оболочки пищевода. Эти данные в некоторой степени объясняют резистентность к лечению при применении только группы ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые, согласно клиническим рекомендациям, составляют основу терапии ГЭРБ [5, 11, 12].

Установлено, что состав рефлюктата может определяться содержимым желудка (пепсин, соляная кислота, компоненты пищи), а также дуоденальным содержимым (желчь, бикарбонат и ферменты поджелудочной железы). У взрослых людей рефлюкс дуоденального содержимого в просвет желудка является физиологическим процессом, особенно в постпрандиальном периоде и в ночное время.

В случае заброса дуоденального содержимого в пищевод возникает дуоденогастропищеводный рефлюкс (ДГПР) [13]. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о наличии эффекта синергизма в индукции повреждений пищевода между кислотным и дуоденогастральным рефлюксом [14]. Симптомы ГЭРБ, сопоставляемые с данными пролонгированной рН-метрии, указывают на более частую связь их возникновения с эпизодами кислотных рефлюксов по сравнению с некислотными. Однако симптомы, персистирующие во время проведения кислотосупрессивной терапии, чаще связаны с эпизодами некислотных рефлюксов [13]. При использовании комбинации внутрипищеводной рН-метрии и билиметрии у пациентов с неудовлетворительным ответом на терапию ИПП в 62% случаев определялся либо желчный, либо смешанный (желчь + кислота) рефлюкс [15]. Установлено, что рефлюкс желчи (желчных кислот) усиливает повреждения слизистой оболочки пищевода, вызванные кислотным рефлюктатом, и провоцирует воспалительные процессы в слизистой оболочке пищевода, а также вызывает развитие резистентности к ИПП, что проявляется сохранением симптомов ГЭРБ в отсутствие экспозиции кислоты в пищеводе [16, 17]. Результаты предшествующих исследований свидетельствуют о том, что конъюгированные желчные кислоты оказывают менее вредное воздействие, чем деконъюгированные желчные кислоты в среде с показателем pH ближе к нейтральному [18]. Несмотря на то что ИПП могут снижать выраженность как гастроэзофагеального, так и дуоденогастрального рефлюкса путем уменьшения объема забрасываемой жидкости, назначение этих препаратов не всегда обеспечивает достаточное действие на причину заболевания.

Данные проведенных исследований позволяют предположить, что развитие рефрактерности к терапии ИПП при ГЭРБ (сохранение типичных и атипичных симптомов) может быть обусловлено воздействием некислотных (слабокислотных или слабощелочных) рефлюксов. Результаты импеданс-рН-метрии показали, что некислотные рефлюксные эпизоды вызывают точно такие же симптомы, как и кислотные [19].

Акцентное значение имеют исследования, в которых установлено, что около половины рефлюксных эпизодов у пациентов с ГЭРБ, не получающих лечение, являются кислотными, другая половина - слабокислотными [20]. Слабощелочные рефлюксы в свою очередь чрезвычайно редки и составляют менее 5% от общего количества рефлюксных эпизодов. Следует отметить, что слабощелочные рефлюксы не идентичны ДГПР и не являются индикаторами рефлюкса желчи. Поскольку желчь смешивается с содержимым желудка, то рН желчного рефлюкса может не отличаться или мало отличаться от кислотного эпизода рефлюкса.

Могут ли некислотные рефлюксы в просвет пищевода вызывать симптомы ГЭРБ и воспалительные изменения слизистой оболочки пищевода, каков их механизм и отличаются ли они от симптомов и изменений слизистой оболочки, обусловленных воздействием кислых рефлюксов? Данный вопрос важен как с патофизиологической, так и с клинической точки зрения. Известно, что, несмотря на проводимую терапию ИПП, сохранение как типичных (регургитация), так и атипичных симптомов (кашель) может быть обусловлено рефлюксами некислотного (слабокислого или слабощелочного) характера [5, 19, 20]. При рефрактерной ГЭРБ, по результатам 24-часовой амбулаторной импеданс-рН-метрии, сохранение кислотных рефлюксов ассоциируется с 7-28% персистирующих симптомов, тогда как слабокислотные рефлюксы в 30-40% случаев предшествовали появлению ГЭРБ-ассоциированных симптомов [21-23].

Также доказано, что у пациентов с рефрактерной к терапии ИПП ГЭРБ до 68% эпизодов изжоги связано с воздействием слабокислых рефлюксов [23]. Слабокислые рефлюксы способны вызывать изжогу и регургитацию, абсолютно не отличающиеся от аналогичных симптомов, вызванных кислотными рефлюксами [5, 19]. Кроме того, установлено, что слабокислые рефлюксы способны индуцировать клинические проявления ГЭРБ, но к настоящему времени пока не получено данных о возможности развития воспалительных изменений слизистой оболочки пищевода [21-25]. Имеющиеся сведения обосновывают необходимость дальнейших исследований по изучению особенностей патогенеза различных форм ГЭРБ в зависимости от физико-химических свойств рефлюктата.

Клеточные и молекулярные компоненты воспалительных изменений слизистой оболочки пищевода с учетом различных клинических форм ГЭРБ. В настоящее время патогенез ГЭРБ рассматривается как сложный многофакторный процесс, в который, наряду с нарушением защитных механизмов в пищеводе, вовлечены также такие факторы, как изменение секреции желудочной кислоты, дисфункция противорефлюксного барьера, изменение моторики пищевода, нарушение опорожнения желудка. Все перечисленные факторы связаны одним общим инициирующим событием: повышенная подверженность плоского эпителия пищевода действию содержимого желудка, а именно: кислоты, пепсина, трипсина и желчных кислот [26]. Воспалительные изменения и повреждение слизистой оболочки пищевода с сопутствующей неспецифической клеточной воспалительной инфильтрацией ведут к морфологическим изменениям слизистой оболочки пищевода и формированию стриктур, кишечной метаплазии (пищевод Барретта) и развитию аденокарциномы (рис. 1).

Рис. 1. Воспаление слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ: воспалительные медиаторы, иммунные и неиммунные клетки [29, 34, 41, 46]. ГМК-гладкомышечные клетки

Воспалительные изменения слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ сопровождаются образованием широкого спектра биологических медиаторов, включающих в себя вазоактивные амины и пептиды, компоненты системы комплемента, протеолитические ферменты, цитокины, факторы роста, хемокины. Среди ключевых медиаторов воспаления при ГЭРБ сегодня рассматривают Th1-воспалительные и Th2-противовоспалительные цитокины, реактивные формы кислорода (РФК), а также активность ядерного фактора транскрипции NF-кB (табл. 1) [27-29].

Примечание. ИЛ-интерлейкин, ТФР- в - трансформирующий фактор роста- в.

Цитокины являются одними из основных медиаторов воспалительных реакций, в том числе и при ГЭРБ (см. табл. 1). Тем не менее исследования по изучению цитокинового профиля пациентов с ГЭРБ в основном сфокусированы на небольшой группе провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8) [30, 31], а также оценке уровня РФК, изучении активности NF-кB, являющегося фактором транскрипции регуляции провоспалительной активности, в слизистой оболочке пищевода пациентов с ГЭРБ [32, 33].

Таблица 1. Основные воспалительные медиаторы при ГЭРБ

Анализ предыдущих работ показал, что высокий тканевый уровень ИЛ-8 - мощного хемоаттрактанта и активатора лейкоцитов и других неиммунных клеток - предопределяет рецидивы ГЭРБ в течение 3 лет, несмотря на проводимую терапию [27, 34].

Немаловажную роль в развитии ГЭРБ играет ИЛ-1в, один из главных активаторов иммунных и неиммунных клеток. Установлено, что высокий уровень тканевого ИЛ-1в является предиктором торпидного течения ГЭРБ, в особенности при наличии продолжительного кислого рефлюкса [27, 35].

Общепризнано, что течение, прогноз и развитие осложнений заболеваний с присутствием воспалительного компонента в определенной степени зависят от состояния иммунного статуса организма [28]. Функционирование иммунной системы направлено на инактивацию и устранение патогенных микроорганизмов и веществ, которые она распознает как чужеродные антигены. Среди ключевых клеток системы врожденного иммунитета, обеспечивающих немедленную реакцию на проникновение в организм чужеродного патогенного агента, а также участвующих в запуске и реализации реакций системы приобретенного иммунитета, следует выделить макрофаги. Эти клетки являются значимыми продуцентами цитокинов. Именно макрофаги обладают способностью изменять свой фенотип (свойство пластичности фенотипа макрофагов) под действием микроокружения. Установлено, что, как и при других заболеваниях с воспалительным компонентом, при ГЭРБ существенным образом нарушается иммунный ответ с формированием дисбаланса между клеточным (Th1) и гуморальным (Th2) звеньями иммунитета, что может быть детерминировано соответствующим фенотипом макрофагов - М1 или М2. По данным предыдущих исследований, при развитии эрозивной формы ГЭРБ активируется Th1-звено иммунного ответа, при развитии пищевода Барретта - Th2. Также было показано, что риск развития пищевода Барретта может повышаться при снижении кислотности и наличии заброса в пищевод щелочного содержимого двенадцатиперстной кишки [27, 36, 37].
Известно, что макрофаги участвуют в продукции не только провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, но также и факторов транскрипции (NF-кB, ТФР-в), фосфолипидов и активных форм кислорода (superoxide radical anions, singlet oxygen, hydrogen peroxide), определяющих направленность иммунного ответа организма в целом [38-40].

Помимо макрофагов, источником воспалительных медиаторов, в том числе и при ГЭРБ, могут выступать Т-лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы (табл. 2), которые играют роль «агрессивных клеток», способных ослаблять межклеточные контакты и разрушать соседние клетки не только с помощью прямого физического контакта, но и за счет выделения специальных растворимых медиаторов [32]. ГЭРБ и фиброгенез пищевода - результат хронического воспаления. Особого внимания и патофизиологов, и клиницистов заслуживают многослойный плоский эпителий пищевода и его изменения, изучение которых при ГЭРБ может помочь в анализе особенностей воспаления при данной нозологической форме.