Тепловая стерилизация и длительное хранение растворов в стеклянной таре могут привести к разрушению многих лекарственных веществ, вследствие гидролиза, окисления и других процессов. Стабилизация может быть обеспечена добавлением веществ, регулирующих рН среды, антиоксидантов и консервантов.
Лекарственные вещества, применяемые в офтальмологических растворах, можно разделить на 3 группы в зависимости от рН.
В первую группу входят соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований, а также другие вещества, устойчивые к гидролизу и окислению в кислой среде.
Эти вещества рекомендовано стабилизировать борной кислотой в изотонической концентрации (часто совместно с левомицетином в качестве консерванта), а также буферными растворами разных составов, обеспечивающими устойчивость реакции среды, например:
) изотонический раствор борной кислоты 1,9%, левомицетина 0,2% (рН 5,0) - применяют для глазных капель, содержащих дикаин, новокаин, мезатон и соли цинка;
2)буферный раствор, приготовленный из борной кислоты 1,84%, натрия тетрабората 0,14%, левомицетина 0,2% (рН 6,8), применяют для глазных капель, содержащих: атропина сульфат, пилокарпина гидрохлорид, скополамина гидробромид;
3)буферный раствор - смесь 70 мл 0,8%-го раствора безводного однозамещенного натрия фосфата, 30 мл 0,95%-го раствора безводного двузамещенного натрия фосфата и 0,5%-го натрия хлорида (рН 6,5) применяют для глазных капель, содержащих препараты, указанные в п. 2, а также эфедрина гидрохлорид, гоматропина гидробромид.
Ко второй группе относят вещества, устойчивые в щелочной среде: сульфацил-натрий, норсульфазол-натрий и др.
Их можно стабилизировать натрия гидрооксидом, натрия гидрокарбонатом, натрия тетраборатом и буферными смесями со щелочным значением рН.
В третью группу входят легкоокисляющиеся вещества.
Для стабилизации таких глазных капель применяют антиоксиданты (табл.1).
Таблица 1
Антиоксиданты, применяемые для стабилизации глазных капель
|
Натрия тиосульфат |
Натрия метабисульфит |
||||
|
С,% |
Капли |
С,% |
Капли |
С,% |
Капли |
|
0,05 0,15 |
Дикаина 1, 2, 3% Сульфацила натрия 10,20,30% (в том числе для новорожденных) В 0,35%-ном растворе 1 М хлористоводородной кислоты |
0,1 0,5 0,03 |
Мезатона 1% Фетанола 3% Натрия сульфацила 20% в 1,8%-м растворе 0,1М натрия гидрооксида физостигмина салицилата 0,25% |
0,03 |
Рибофлавина 0,02% , калия йодида, глюкозы поровну по 2% (в том числе с 1% МЦ) |
Комплексный антиоксидант (натрия метабисульфит 0,1% и трилон Б 0,03%) используют в составе глазных капель:
Рибофлавина 0,02% Кислота аскорбиновая 0,2% Глюкоза 2% (в том числе с 1% МЦ)
Прописи препаратов, для которых возможна внутриаптечная заготовка или изготовление в условиях малосерийного производства со сроком годности 30суток и более, даны в нормативных документах. Некоторые прописи содержат стабилизаторы (Приложение 1.)
.5 Прозрачность
Офтальмологические растворы должны быть прозрачными и не содержать взвешенных частиц, способных вызвать травму оболочек глаза. Их необходимо фильтровать через лучшие сорта фильтровальной бумаги, причем под фильтр следует подкладывать небольшой тампон длинноволокнистой ваты. При этом важно, чтобы после фильтрования концентрация раствора и его объем не стали меньше, чем установлено нормами, поэтому все сказанное о фильтровании малых объемов растворов в полной мере относится к глазным каплям.
Лекарственные и вспомогательные вещества растворяют в половинном объеме растворителя, фильтруют, промывают фильтр оставшимся объемом растворителя, проверяют отсутствие механических включений прибором УК-2. В случае присутствия механических включений фильтруют через тот же фильтр до их отсутствия. После стерилизации раствор вновь проверяют на наличие механических включений, при выявлении - отбраковывают.
По прописям, часто встречающимся в рецептуре, целесообразно прибегать к использованию концентрированных растворов, изготовляемых в аптеке на установленные сроки, что освобождает фармацевта от фильтрования малых объемов жидкостей.
.6 Пролонгирование
Желательно, чтобы глазные капли были продолжительного действия. Продление действия по указанию врача может быть достигнуто повышением вязкости водных растворов. Для этой цели пригодны поливиниловый спирт, МЦ и натрий, КМЦ, полиакриламид (ПАА). Эти вещества не влияют на зрение и обеспечивают необходимый контакт препаратов с глазом, не раздражая его. Применяемые разбавленные растворы ПВС (1-2%), натрий-КМЦ (1,5%) и МЦ (0,5-1%) легко стерилизуются, при хранении в холодильнике остаются прозрачными.
.7 Внутриаптечная заготовка
Малые объемы и массы лекарственных веществ, выписываемые в виде глазных капель, часто осложняют и замедляют процесс изготовления препарата. Поэтому аптеки переходят на внутриаптечную заготовку глазных капель по прописям, наиболее часто встречающимся в рецептуре. Это позволяет усовершенствовать процесс фильтрования, более организованно провести стерилизацию, организовать полный химический анализ каждой серии растворов, тем самым значительно сократить сроки изготовления и отпуска глазных капель. К тому же при внутриаптечной заготовке одновременно расфасовывают капли в стандартные флаконы по 5 или 10 мл с резиновой пробкой с последующей обкаткой алюминиевыми колпачками. [4]
В приложении к приказу «О контроле качества лекарственных средств,
изготовляемых в аптеках» приведен большой список прописей глазных капель,
заготавливаемых в аптеках на разные сроки. [12]
Глава 2. Изготовление офтальмологических растворов
.1 Изготовление глазных капель растворением лекарственных и вспомогательных веществ
В качестве примера рассмотрим изготовление глазных капель пилокарпина гидрохлорида.
Пример 4
Rp. Solutionis Pilocarpini hydrochloridi 1% - 10 ml D. S. По 2 капли в правый глаз 2 раза в день.
фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. В приложении к Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках, приведен состав 1%-го раствора пилокарпина гидрохлорида, требования к качеству, режим стерилизации, условия и сроки хранения.
Состав препарата:
Пилокарпина гидрохлорид0,1
Натрия хлорид 0,068
Вода очищенная До 10 мл
Компоненты прописи совместимы. В прописи выписано вещество списка А. Дозы не проверяют, так как глазные капли - лекарственная форма наружного применения. Норма отпуска вещества не регламентирована.
Свойства лекарственных и вспомогательных веществ прописи рецепта.
•Pilocarpinum hydrochloridum. В частной статье ГФ «Pilocarpini hydrochloridum» указано, что это вещество представляет бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, гигроскопичный, очень легко растворимый в воде.
•Натрия хлорид (Natrium chloridum). Белые кубические кристаллы или белый кристаллический порошок, без запаха, соленого вкуса, растворим в 3-х частях воды. В аптеке может быть в виде 10%-го концентрированного раствора.
•Вода очищенная (Aqua purificata). В соответствии с приказом Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, Изготовляемых в аптеках» вода очищенная, предназначенная для Изготовления стерильных растворов, кроме указанных ранее испытаний при ежедневном контроле должна быть проверена на отсутствие восстанавливающих веществ, солей аммония и углерода диоксида.
Для изготовления капель глазных кроме воды для инъекций разрешается использование свежеполученной воды очищенной.
Подготовительные мероприятия. Все офтальмологические растворы изготавливают в асептических условиях, т.е. в асептическом блоке. На штангласах с лекарственными веществами, предназначенными для изготовления стерильных лекарственных форм, должна быть предупредительная надпись «Для стерильных лекарственных форм».
Для обеспечения технологического процесса должны быть подготовлены: флаконы стерильные в биксах, из нейтрального стекла объемом 5, 10, 20 мл и более, флаконы марки АБ-1 вместимостью 150, 250 мл, стерильные стеклянные воронки, фильтры стеклянные, дозатор ДЖ-10, шприц типа «Рекорд», фильтр-насадка для малообъемного микрофильтрования (стерилизации фильтрованием) ФА-25, пипетки аптечные, прибор УК-2, колпачки и прокладки алюминиевые, пробки резиновые, приспособление для обжима колпачков ПОК-1, стерильный вспомогательный материал (вата медицинская, фильтры бумажные складчатые, салфетки марлевые), комплект мембран ядерных (КМЯ), набор концентрированных растворов и вспомогательных веществ, вода очищенная или для инъекций свежеполученная или стерильная, стерилизатор паровой (Приложение 3)
Расчеты. В данном случае в прописи имеется натрия хлорид для доведения раствора до концентрации, изотоничной слезной жидкости, однако в учебных целях следует провести соответствующие расчеты.
На оборотной стороне ППК записывают изотонический эквивалент пилокарпина гидрохлорида по натрия хлориду (0,22), который находят в соответствующей таблице ГФ. В рецепте выписан 0,1 г пилокарпина гидрохлорида. Это количество будет эквивалентно 0,022 г натрия хлорида. Следовательно, для получения раствора изотонической концентрации необходимо добавить натрия хлорид в количестве 0,068 (-0,07), т.е.
,09 - 0,1 • 0,22 = 0,068 или 0,09 - 0,022 = 0,068 (0,07)
Натрия хлорид может быть добавлен в виде 10%-ного раствора (0,7 мл, -14 капель) [9]
Технология лекарственного препарата. С целью реализации требования стерильности в асептических условиях в стерильной подставке в 5 мл воды очищенной растворяют 0,1 г пилокарпина гидрохлорида, который получают по оформленному рецепту. Добавляют 0,07 г натрия хлорида (возможно использование 10%-го концентрированного раствора натрия хлорида). Пример использования концентрированных растворов будет разобран ниже.
Офтальмологические растворы фильтруют через стерильный складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном стерильной ваты. Фильтр предварительно промывают стерильной водой очищенной.
После фильтрования раствора через тот же фильтр пропускают оставшийся объем растворителя. Могут быть использованы фильтры стеклянные с размером пор 10-16 мкм. При фильтровании через стеклянные и другие мелкопористые фильтрующие материалы (например, мембраны ядерные) необходимо создание избыточного давления или разрежения.
При наличии в растворе механических включений фильтрацию повторяют.
После изготовления глазных капель заполняют лицевую сторону ППК:
Дата. ППК 20. «А».
Aquae purificatae5 mlhydrochloridi0,1chloridi0,07purificatae5 ml
V= 10 ml Подписи:
и выписывают сигнатуру.
Раствор до 100 мл стерилизуют 8 мин при 120 + 2°С. Вновь проверяют отсутствие механических включений, при их отсутствии раствор оформляют к отпуску. В аптеках его часто изготавливают не по индивидуальным прописям, а в виде внутриаптечной заготовки и отпускают по предъявлении рецепта. [14]
Концентрированные растворы. Некоторые лекарственные вещества в глазных каплях содержатся в малых концентрациях (0,01; 0,02; 0,1% и т.д.). В сочетании с малым объемом раствора, выписанным в рецепте, это вызывает затруднения при их взвешивании и растворении (особенно умеренно-, мало- и очень малорастворимых лекарственных веществ).
В таких случаях целесообразно использовать стерильные концентрированные растворы лекарственных веществ (однокомпонентные и комбинированные).
Номенклатура разрешенных к использованию офтальмологических
концентрированных растворов утверждена Минздравом России и представлена в
Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках. В данный
перечень включены прописи, содержащие совместимые лекарственные вещества,
выдерживающие термические методы стерилизации, имеющие методики анализа для
химического контроля и установленные сроки годности (табл. 3).
Таблица 3
Лекарственные вещества, выдерживающие термические методы стерилизации
|
Раствор |
С,% |
Режим стерилизации |
Условия хранения |
|||||||||
|
|
|
С |
Время, мин. |
Срок, сут. |
С |
|||||||
|
Изготавливаемые на воде очищенной: |
20(1:5) 2(1:50) 5(1:20) 10(1:10) 4(1:25) 1(1:100) 10(1:10) 0,02(1:5000) 1(1:100) 2(1:50) 0,02(1:5000) |
120 100 120 100 120 120 120 Готовят асептически |
8 30 8 30 8 8 8 30 30 |
30 30;5 30 30 30 90 30 30 2 |
25 3-5 25 25 25 25 25 3-5 25 3-4 |
|||||||
|
Изготавливаемые на 0,02%-ном растворе рибофлавина: |
||||||||||||
|
Кислоты аскорбиновой Кислоты борной Кислоты никотиновой Натрия хлорида |
2(1:50) 4(1:25) 0,1(1:1000) 10(1:10) |
100 120 100 120 |
30 8 30 8 |
5;30 30 90 30 |
25; 3-5 25 2 |
|||||||
Технологию изготовления офтальмологического концентрированного раствора разберем на следующем примере:
Пример 5
Solutionis Acidi nicotinici 0,1% cum Riboflavino 0,02% - 50 ml
В частной ст. ГФ указано, что «Riboflavinum» (Vitaminum В2) - Желто-оранжевый кристаллический порошок со слабым специфическим запахом, горького вкуса, на свету неустойчив, очень Мало растворим в воде (1:5000).
Acidum nicotinicum - белый кристаллический порошок без запаха, слабокислого вкуса, умереннорастворимый в воде, растворим в горячей воде.
Примечание. Вскрытые флаконы со стерильными офтальмологическими концентратами должны быть использованы в течение суток. Стерильные концентрированные растворы используют для изготовления офтальмологических растворов, не подлежащих стерилизации. Срок годности глазных капель из стерильных концентратов по нестандартным прописям - 2 суток. В течение суток должны быть использованы концентрированные растворы, изготовленные в асептических условиях, не подвергавшиеся стерилизации. Концентрированные растворы, изготовленные в асептических условиях (нестерильные) (во избежание повторной стерилизации, которая может привести к разложению лекарственных веществ), используют для изготовления глазных капель по стандартным прописям с установленным режимом стерилизации. [13]
* Стерилизуемый объем - до 100 мл.
Расчеты.
Масса рибофлавина (на объем 50 мл) 0,01 г.
,02 - 100 мл
Концентрированные растворы лекарственных веществ, применяемые при изготовлении офтальмологических растворов.
Масса рибофлавина (на объем 50 мл) 0,01г.
х - 50 мл
Масса кислоты никотиновой (на объем 50 мл) 0,05 г.
,1 - 100 мл
у - 50 мл.
Расчеты заносятся в книгу учета лабораторных и фасовочных работ.
Технология изготовления. В асептических условиях при нагревании растворяют 0,01 г рибофлавина. После полного растворения рибофлавина в 50 мл горячего раствора рибофлавина растворяют 0,05 г кислоты никотиновой. Раствор фильтруют через бумажный складчатый, стеклянный или иной фильтр, промытый 0,02%-ным раствором рибофлавина. Проверяют на отсутствие механических включений.
Концентрированные растворы подвергают качественному и количественному контролю. Результаты контроля заносят в журнал регистрации результатов органолептического, физического и химического контроля.
Флакон с раствором укупоривают резиновой пробкой, металлическим колпачком «под обкатку», стерилизуют 30 мин при 100 "С.[14]
2.2 Изготовление глазных капель с использованием
концентрированных растворов
Заготовка концентрированных растворов в аптеке позволяет ускорить изготовление глазных капель.
Использование концентрированных растворов, изготовленных на воде очищенной.
Пример 6.
Rp.: Solutionis Riboflavin 0,01% - 10 ml Acidi ascoibinici 0,05. Da. Signa. По 2 капли 3 раза в день в оба глаза.
Все этапы профессиональной деятельности соответствуют этапам, описанным ранее. Подробнее остановимся на расчетах. Массу натрия хлорида для изотонирования раствора рассчитаем по формуле: