Статья: Исследование в области анализа мягкой лекарственной формы «Метротербиназоль», используемой в медицинской практике

Статья по теме:

Исследование в области анализа мягкой лекарственной формы «Метротербиназоль», используемой в медицинской практике

Замараева А.И., Бессонова Н.С., Кобелева Т.А., Сичко А.И., ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень

Цель. Разработка способа анализа метронидазола и тербинафина в мази «Метротербиназоль» с применением спектрофотометрии.

Материалы и методы. В качестве объекта исследования использована мягкая лекарственная форма, содержащая по 0,1 г метронидазола, тербинафина и 9,8 г геля «Тизоль». Для осуществления экспериментальной работы применены фармакопейные реагенты и метод спектрофотометрии. Измерения проводили на спектрофотометре СФ-2000 в ближней ультрафиолетовой области (А = 210-340 нм).

Результаты. Для достижения поставленной цели, изучили электронные спектры поглощения и оптические характеристики метронидазола и тербинафина в субстанции, этанольном растворе и в присутствии геля «Тизоль». На кривой зависимости е(терб) - е(мет) от длины волны наблюдается максимум при длине волны 223 нм, который соответствует максимуму светопоглощениятербинафина и находится близко к менее выраженному первому максимуму поглощения метронидазона (226 нм), также резко выражен минимум при длине волны 312 нм, который аналогичен второму максимуму поглощения метронидазола. Полученные результаты дают основание брать за оптимальные длины волн 223 нм и 312 нм. На искусственной смеси с аналогичной концентрацией ингредиентов согласно прописи проведена апробация по анализу препаратов при совместном присутствии. В результате опытов установлено, что масса ме-тронидазола, найденная по методу Фирордта и по упрощенной системе уравнений, находится в пределе 0,0959-0,1053 г, тербинафина - 0,1072-0,1110 г, что соответствует допустимым отклонениям. На основании проведенных исследований разработан способ спектрофотометрического анализа тербинафина и метронидазола в мази «Метротербиназоль» позволяющий количественно определять их в пределах допустимых отклонений, предусмотренных нормативной документацией.

Заключение. Предложена методика спектрофотометрического количественного определения тер-бинафина и метронидазола, позволяющая анализировать лекарственные средства с относительной ошибкой ± 1,49-1,50% и устанавливать качество изготовления мази «Метротербиназоль» в пределах допустимых норм отклонений.

Ключевые слова: метронидазол, тербинафин, тизоль, спектрофотометрия.

Актуальность. Среди наиболее известных химиотерапевтических препаратов особое место занимает метронидазол, применяемый наружно и местно при длительно не заживающих язвах, угрях, заболеваниях пародонта, при гнойно-воспалительных процессах челюстно-лицевой области. Его сочетают с антибиотиками, сульфаниламидами, противогрибковыми препаратами, хлоргексидиномбиглюконатом и другими соединениями. Вспомогательные вещества, используемые при изготовлении лекарственных форм, оказывают влияние на их фармакокинетические, а в некоторых случаях и фармакологические свойства [1, 12]. Для изготовления мази «Метротербиназоль» в качестве мазевой основы применен гель «Тизоль». Экспериментальные исследования сочетанных комбинаций Тизоля с производными имидазола и другими лекарственными веществами проводились в Государственном бюджетном учреждении высшего профессионального образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации [9-11]. Показано, что препараты в сочетании с Тизолем быстрее и глубже проникают внутрь организма, при этом усиливается терапевтический эффект фармакологически активных соединений [5, 7]. Новая лекарственная форма «Метротербиназоль», обладающая противовоспалительным, анальгетическим, антисептическим и противозуд-ным эффектом, найдет применение в медицине, в качестве бактерицидного и противогрибкового средства. Для внедрения мази в практику следует разрабатывать нормативную документацию по оценке качества ее изготовления с использованием современных физикохимических методов анализа [2-4, 6, 8].

Zamaraeva A. I., Bessonova N. S., Kobeleva T. A., Sichko A. I., Tyumen State Medical University, Tyumen

RESEARCH IN THE FIELD OF ANALYSIS OF THE SOFT DOSAGE FORM «METROTERBINAZOL» USED IN MEDICAL PRACTICE

Aim.Development of a method of analysis of metronidazole and terbinafine in ointment «Metroterbinazol» using spectrophotometry.

Materials and methods.A soft dosage form containing 0.1 g of metronidazole, terbinafine and 9.8 g of Tizol gel was used as the object of research. Pharmacopoeia reagents and the method of spectrophotometry were used for experimental work. Measurements were carried out on the SF-2000 spectrophotometer in the near ultraviolet region (A = 210-340 nm).

Results.To achieve this goal, we studied the electronic absorption spectra and optical characteristics of metronidazole and terbinafine in the substance, ethanol solution and in the presence of Tizol gel. The curve of Ј (terb) - Ј (met) to the wavelength observed a maximum at a wavelength of 223 nm, which corresponds to the maximum of absorption of terbinafine and is close to a less pronounced first absorption maximum of metronidazole (226 nm), also pronounced minimum at a wavelength of 312 nm, which is similar to the second maximum of absorption of metronidazole. The results obtained suggest that the optimal wavelengths are 223 nm and 312 nm. On an artificial mixture with a similar concentration of ingredients according to the prescription, testing was conducted for the analysis of drugs in the joint presence. As a result of experiments, it was found that the mass of metronidazole, found by the Firordt method and the simplified system of equations, is in the limit of0.0959-0.1053 g, terbinafine - 0.1072-0.1110 g, which corresponds to the permissible deviations. Based on the research, a method for the spectrophotometric analysis of terbinafine and metronidazole in «Metroterbinazole» ointment has been developed that allows quantifying them within the permissible deviations provided for in the regulatory documentation.

Conclusion. A method of spectrophotometric quantitative determination of terbinafine and metronidazole is proposed, which allows analyzing medicinal products with a relative error of± 1.49-1.50% and establishing the quality of manufacturing of «Metroterbinazole» ointment within acceptable standards of deviations.

Keywords: metronidazole, terbinafine, tizol, spectrophotometry.

Цель. Разработка способа анализа метронидазола и тербинафина в мази «Метротербиназоль» с применением спектрофотометрии.

Материалы и методы. В качестве объекта исследования использована мягкая лекарственная форма, содержащая по 0,1 г метронидазола, тербинафина и 9,8 г геля «Тизоль». Для осуществления экспериментальной работы применены фармакопейные реагенты и метод спектрофотометрии. Измерения проводили на спектрофотометре СФ-2000 в ближней ультрафиолетовой области (Л = 210-340 нм).

Результаты и их обсуждение. Для количественного спектрофотометрического анализа метронидазола и тербинафина изучили спектры поглощения их этанольных растворов в ближней ультрафиолетовой области (рис 1)

метронидазол мазь тизоль гель

А

Рис. 1 - УФ-спектры поглощения этанольных растворов метронидазола (1 - С= 1,0х10'4 моль/л) и тербинафина (2 - С= 1,0х10'5 моль/л) от длины волны

Кривые, приведенные на рисунке 1, перекрываются, поэтому поглощение смеси согласно принципу аддитивности равно сумме оптических плотностей метронидазола и тербинафина в данной области спектра. Анализировать каждый лекарственный препарат по основному закону светопоглощения невозможно. Исходя из этого, нами применен метод К. Фирордта.

По методу Фирордта поглощение смеси двух веществ (1, 2) при двух длинах волн (ЛьЛ2) выражается системой уравнений:

Для определения оптимальных длин волн при анализе лекарственных препаратов строили кривую зависимости Ј(терб) - Ј(мет) от длины волны (рис 2)

Рис. 3 - График зависимости Ј(терб) / Ј(мет) от X, нм

Экстремум на кривой рисунка 2 соответствует максимуму поглощения тербинафина (223 нм) и находится вблизи первого максимума поглощения метронидазона (226 нм). Минимум на кривой зависимости е(терб) - е(мет) от длины волны наблюдается при Х = 312 нм, и соответствует второму максимуму поглощения метронидазола. Поэтому оптимальными длинами волн в анализе двух компонентов смеси выбраны 223 нм и 312 нм.

Для надежности опытных данных, нами построен график зависимости е(терб) / е(мет) от X, нм (рис. 3). На кривой наблюдаются две экстремальные точки при длинах волн 223 нм и 255 нм. Исходя из этого за аналитические длины волн нами выбраны Х = 223 нм и Х = 312 нм, соответствующие максимумам в спектрах тербинафина и метронидазола.

Опытным путем установлены цифровые значения молярных показателей поглощения лекарственных средств при длинах волн 223 нм и 312 нм (табл. 1), по которым рассчитывали концентрации тербинафина и метронидазола в анализируемой мягкой лекарственной форме

Таблица 1 - Данные расчета є для метронидазола и тербинафина

Для разработки способа спектрофотометрического анализа метронидазола и тербинафина в мази готовили этанольную искусственную смесь с точной концентрацией ингредиентов согласно прописи. Исследование осуществляли отмериванием 0,5 мл раствора лекарственных веществ и помещением смеси в мерную колбу емкостью 50 мл. Далее к 0,5 мл полученного этанольного раствора добавляли этанол до общего объема 25 мл и измеряли поглощение смеси при длинах волн 223 нм и 312 нм с помощью спектрофотометра (1 = 1 см). Раствором сравнения служил этанол. Полученные данные оптических плотностей использовали для расчета концентраций тербинофина (С!) и метронидазола (С2) по приведенным выше формулам. Массовую долю и массу лекарственных препаратов находили по формулам:

где: W(преп) - массовая доля лекарственного препарата, %; т(преп) - масса лекарственного препарата, г; С(преп) - концентрация лекарственного препарата, моль/л; М(преп) - молярная масса метронидазола (171,16 г/моль) и тербинафина (327,90 г/моль); V(общ) - объем мерной колбы, мл (50 мл); V - объем лекарственной смеси, взятой на анализ, мл (0,5 мл); V!, V;, - фактор разбавления, мл (0,5 мл и 25 мл, соответственно); Vз - общий объем искусственной лекарственной смеси, (10 мл); а(преп) - навеска лекарственного препарата, г.

Для определения воспроизводимости спектрофотометрического анализа лекарственных препаратов провели восемь параллельных определений и полученные результаты статистически обработали (табл. 2). Относительная погрешность анализа тербинафина равна ± 1,49%, метронидазола - 1,50%.

Таблица 2 - Статистическая обработка результатов анализа тербинафина и метронидазола в искусственной смеси

При проведении опытов установили, что, этанольные растворы тербинафина практически не поглощают свет при длине волны 312 нм в концентрациях меньших, чем 1,0х10-5 моль/л. Это позволяет анализировать метронидазол в присутствии тербинафина. Приведенную выше систему уравнений можно выразить при е^312) = 0 в упрощенном виде:

Как показали параллельные опыты по анализу искусственной смеси, по методу Фирордта (табл. 3) можно количественно определять метронидазол в пределе 0,0959-0,1053 г, тербинафин - 0,1072-0,1139 г. Эти данные соответствуют допустимым отклонениям в массе отдельных доз (0,085-0,115 г), представленным в приказе МЗ РФ от 26.10.2015 г. № 751н от «Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность». Поэтому, описанный выше способ нами предложено использовать для количественного анализа исследуемых объектов в мягкой лекарственной форме, изготовленной на основе геля «Тизоль».

Таблица 3 - Результаты количественного определения тербинафина и метронидазола в искусственной смеси

Упрощенный метод Фирордта

Методика: точную массу мази (около 0,1 г) вносят в стеклянный химический стаканчик, добавляют 20 мл этанола и смесь перемешивают После растворения лекарственных препаратов полученную дисперсную систему фильтруют через складчатый фильтр. Далее, к 1,0 мл фильтрата прибавляют этанол до получения общего объема 25 мл и измеряют светопоглощение раствора при длинах волн 223 нм и 312 нм по отношению к этанольной вытяжки геля «Тизоль», полученной аналогичным способом. По цифровым данным оптических плотностей и рассчитанным ранее молярным показателям поглощения устанавливают концентрации лекарственных препаратов С1 и С2 по приведенным выше формулам