Результаты этих исследований наглядно демонстрируют, что наличие РЭ у больных ИБС может вносить существенный вклад в развитие ишемии миокарда. Считается, что сдвиг баланса автономной нервной системы в сторону ее парасимпатического компонента может стать причиной гастрокардиального рефлекса, следствием которого является коронарный ангиоспазм, нередко провоцирующий возникновение загрудинной боли и ишемии миокарда у пациентов с неизмененными коронарными артериями либо их гемодинамически незначимыми стенозами.
Роль гастроэзофагеального рефлюкса как триггера коронарного ангиоспазма была предметом исследования, проведенного О. Manfrini и соавт. в 2005 г. [28], в котором приняли участие 7 больных с вариантной стенокардией и 5 пациентов со стенокардией напряжения. Отличительной особенностью данной работы являлось определение временной взаимосвязи возникновения пищеводного спазма, регистрируемого во время манометрического мониторинга, и электрокардиографических изменений, которые оценивались при параллельном холтеровском мониторировании. Связи между возникновением ишемических изменений и спазмами пищевода в группе больных ИБС не выявлено. Необходимо подчеркнуть, что у пациентов с вазоспастической стенокардией эпизоды депрессии сегмента ST сопровождались появлением гастроэзофагеальных волн при манометрии. Полученные результаты подтверждают гипотезу общего происхождения спастических реакций пищевода и коронарных артерий.
Итак, проведенные исследования подтверждают предположение о том, что нарушения моторики пищевода и патологические рефлюксы могут провоцировать коронарную вазоконстрикцию и усугублять ишемию миокарда у больных ИБС. В то же время вопросы профилактики и особенности лечения этого патологического состояния до конца не изучены.
Нарушения ритма
В настоящее время проводится большое количество исследований, направленных на изучение механизмов потенциальных взаимосвязей между развитием нарушений ритма сердца и патологическими рефлюксами у больных с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы. Существует несколько возможных причин для развития данного феномена.
Во-первых, автономная нервная система может оказывать мощное влияние на развитие аритмий. У некоторых пациентов повышение тонуса вагуса может приводить к парадоксальному возникновению тахикардии. Так, D.A. Johnson в 2006 г. изучил роль ГЭР в генезе суправентрикулярных аритмий. Обследованы две группы пациентов: 32 больных ГЭРБ, имеющих суправентрикулярные нарушения ритма, и 9 человек (группа сравнения) с изолированной ГЭРБ. Была выявлена достоверная корреляция эпизодов кислотного рефлюкса и нарушений ритма у 18 больных из первой группы (56%, р<0,05) [29], что подтвердило связь между ГЭР и суправентрикулярными нарушениями ритма.
Во-вторых, при наличии ГПОД аритмии могут быть вызваны механическим сдавлением передней стенки левого предсердия проходящей по пищеводу пищей [30]. Если такое сдавление происходит длительно, на протяжении многих лет, то это может привести к ишемии данной зоны с последующим формированием патологических путей по типу re-entry. Это было подтверждено работой S. Bajaj в 1972 г., когда при раздувании воздухом баллона, помещенного в пищевод на уровне левого предсердия, были индуцированы тахиаритмии, купировавшиеся при сдувании баллона [31]. Описаны также случаи спонтанного восстановления синусового ритма после проведения операции фундапликации пищевода у больных без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, имеющих длительный анамнез ГЭРБ, гигантскую ГПОД и пароксизмальную форму фибрилляции предсердий (ФП). Эти наблюдения дали авторам основание предположить, что ГЭРБ может служить инициатором пароксизмов ФП [32].
К подобным выводам пришел и J.S. Kunz, который в 2009 г. провел ретроспективную оценку базы данных пациентов, получавших амбулаторную помощь с 2001 по 2007 гг. Так, среди 163 627 больных были выявлены 7992 (5%) пациента с фибрилляцией предсердий и 47 845 (29%) с ГЭРБ. Анализ показал стойкую взаимосвязь между наличием ГЭРБ и частотой пароксизмов ФП. После выполненной поправки на такие факторы риска, как возраст, пол, расовая принадлежность, а также на более строгие предикторы развития фибрилляции предсердий (ИБС, кардиомиопатия, дефект межпредсердной перегородки), ГЭРБ по-прежнему имела четкую взаимосвязь с повышением риска развития ФП (95% доверительный интервал 1,02-1,13) [33].
Существует мнение, что фибрилляция предсердий может быть обусловлена воспалительным процессом: в результате РЭ в мышечной стенке пищевода развивается воспалительный процесс, который при переходе на близко расположенную стенку левого предсердия может индуцировать развитие ФП [34].
Лечение
Известно, что препараты, используемые для лечения ИБС, в том числе нитраты и антагонисты кальция, оказывая расслабляющее действие на гладкую мускулатуру пищевода, могут увеличивать количество рефлюксов. Часто применение этих групп лекарственных средств является жизненно необходимым для больных, и в таких ситуациях отмена кардиальной терапии невозможна. Однако у пациентов с полиморбидной патологией данное обстоятельство может приводить к усугублению симптомов, обусловленных триггерным влиянием рефлюксов. Следовательно, вопрос лечения больных ГЭРБ приобретает особое значение.
В ходе исследований установлено, что терапия, направленная на устранение РЭ, может оказывать положительное действие на течение ИБС у больных с полиморбидной патологией -- снижать количество эпизодов ишемии миокарда и нарушений ритма сердца.
Тактической целью лечения РЭ является уменьшение выраженности клинических симптомов и улучшение качества жизни пациентов [35]. Стратегические цели долгосрочного лечения -- предупреждение эрозивного повреждения слизистой оболочки пищевода, его прогрессирования и развития осложнений [36]. В многочисленных исследованиях и публикациях был продемонстрирован успех назначения таким больным ингибиторов протонной помпы (ИПП) для достижения как тактических, так и стратегических целей [37, 38].
Антисекреторные препараты назначаются для уменьшения повреждающего действия желудочного содержимого на слизистую пищевода при РЭ за счет уменьшения объема кислой секреции желудка и желудочного содержимого в целом, хотя рефлюкс как таковой они не устраняют. К числу средств, подавляющих кислотообразование, относятся ингибиторы внутриклеточного фермента Н+-К+-АТФ-азы, регулирующего механизм обратной диффузии водородного иона в париетальную клетку [39].
ИПП являются средством выбора при лечении РЭ, однако имеются противоречивые данные о их влиянии на возникновение нарушений ритма сердца. Считается, что ИПП увеличивают выработку гастрина, оказывающего холинергические эффекты (влияние вагуса), которые приводят к возникновению фибрилляции предсердий. В то же время клинический опыт показывает, что назначение данной группы препаратов снижает количество пароксизмов ФП, кроме того, известны случаи их купирования [40]. Так, в 2003 г. М. Weigl провел пилотное исследование для изучения роли РЭ в генезе пароксизмов ФП. У 89 из 640 пациентов, госпитализированных в кардиологическое отделение, был выявлен эндоскопически позитивный РЭ. У 18 из них с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий (ПФП) не было найдено достоверных признаков кардиальной патологии. Группа пациентов, имеющих РЭ в сочетании с ПФП, получала ингибиторы протонной помпы в стандартной либо двойной дозе. В результате у 14 (78%) из 18 пациентов отмечалось урежение пароксизмов ФП, что позволило у 5 (28%) отменить антиаритмическую терапию. Остальным больным не потребовалось увеличения дозы или назначения другого антиаритмического препарата [41]. Таким образом, исследование показало эффективность применения ИПП для снижения частоты развития пароксизмов ФП. Нужно отметить, что в данное исследование вошло небольшое количество пациентов, оно было ретроспективным и отсутствовала контрольная группа.
В 2006 г. О.П. Алексеева и соавт. [42] опубликовали результаты работы по изучению влияния антисекреторной терапии на течение ИБС. В исследование включено 119 больных стабильной стенокардией. Больным с диспептическими жалобами проводились эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) и 24-часовое рН-мониторирование. В группу с коморбидным течением РЭ и ИБС вошли 33 человека. Оказалось, что у этих пациентов отмечалось более тяжелое течение ИБС: чаще возникали боли в грудной клетке, регистрировался более высокий функциональный класс стенокардии, 23 (69%) больных были рефрактерны к проводимой антиангинальной терапии. Этим пациентам дополнительно были назначены ИПП (омепразол в суточной дозе 40 мг) в течение 8 нед. Результаты показали уменьшение количества приступов стенокардии, снижение потребности в нитратах в 77,3% случаев. Однако стоит отметить, что заключение о положительном влиянии антисекреторной терапии было сделано лишь на основании анализа динамики клинических проявлений ИБС и не было объективизировано с помощью инструментальных методов.
Положительное воздействие ИПП на течение ИБС было также продемонстрировано в двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании J. Budzycski в 2008 г. Учитывая, что загрудинная боль при ИБС может быть индуцирована РЭ, в этой работе оценивалось влияние антисекреторной терапии на течение ИБС у 48 больных с выраженной клинической симптоматикой, тяжесть которой не коррелировала с изменениями, выявленными при КАГ. После проведения стандартного обследования больные были рандомизированы на две группы: первая получала омепразол 20 мг/сут в течение 14 дней, вторая -- плацебо. Результаты показали достоверное снижение тяжести симптомов и потребности в нитратах в группе омепразола (17 человек -- 35%), а также уменьшение количества больных с эпизодами достоверной депрессии сегмента ST при проведении тредмилтеста в динамике по сравнению с исходными данными (64% против 73%, р<0,05) [43]. Несмотря на положительные результаты применения ИПП у данной группы больных, четких критериев для определения тактики ведения этих пациентов не разработано и необходим дальнейший поиск патогенетической терапии.
Самый высокий процент эффективного лечения обострений ГЭРБ и сохранения ремиссии достигается при комбинированном использовании ИПП, прокинетиков и алгинатов [44].
Согласно последним международным рекомендациям, применение при РЭ прокинетиков признано патогенетически обоснованным. Прокинетики -- единственные лекарственные препараты, оказывающие антирефлюксное действие за счет влияния на патогенетические механизмы: преходящее расслабление нижнего пищеводного сфинктера, недостаточность его функции, нарушение моторики самого пищевода. Среди наиболее широко применяемых препаратов из группы прокинетиков следует назвать метоклопрамид, домперидон и цизаприд.
Однако при выборе прокинетика нужно принимать во внимание, что практически каждый из них имеет ограничения в связи с наличием побочных эффектов. Так, при длительном применении домперидона отмечается повышение уровня пролактина в плазме крови, что приводит к развитию галактореи и гинекомастии, а также к нарушениям менструального цикла [45]. Метоклопрамид характеризуется целым рядом побочных реакций, которые встречаются в 15% случаев: экстрапирамидные нарушения, гипотензия (или гипертензия), тахикардия, головокружения, чувство одурманивания, паркинсонизм, сонливость, шум в ушах, агранулоцитоз. Цизаприд по способности воздействовать на моторику ЖКТ во много раз превосходит метоклопрамид и домперидон. Но он обладает опасными побочными проявлениями -- удлинение интервала Q--T, аритмогенный эффект (индуцирование желудочковых нарушений ритма), поэтому в настоящее время этот препарат запрещен в ряде стран -- ограничено предписаниями DCGI (Индия) и FDA (США) [46].
Мозаприд, агонист рецепторов серотонина, способен вызывать эозинофилию крови, повышение уровня триглицеридов, печеночных ферментов. Что касается кардиальных побочных эффектов, то данные в этом отношении противоречивы. В отличие от цизаприда мозаприд оказывает незначительное влияние на активность каналов калия, в связи с чем имеет существенно меньший риск в отношении нарушений сердечного ритма. Тем не менее некоторые авторы включают его в список препаратов, способных вызывать увеличение интервала Q--T [47].
Итоприда гидрохлорид (Ганатон, «Abbott») -- препарат с комбинированным механизмом действия, является антагонистом дофаминовых D2-рецепторов и блокатором ацетилхолинестеразы. Эффективность его в лечении РЭ доказана в ряде работ. Так, в сравнительном исследовании домперидона и итоприда, проведенном в 2004 г. P. Sawant, было показано, что терапия итопридом приводила к значительному уменьшению симптомов РЭ, хорошо переносилась пациентами, была безопасна и сопоставима по эффективности с дом-перидоном [48].
В 2005 г. Yong Sung Kim провел пилотное исследование, в котором оценивалась эффективность и безопасность применения ганатона при ГЭРБ. Пациентам проводилось стандартное обследование, включавшее ЭГДС и 24-часовое рН-мониторирование. В результате рандомизации были сформированы две группы больных: одна группа получала препарат в суточной дозе 150 мг, другая -- в суточной дозе 300 мг в течение 4 нед. Установлено значительное уменьшение клинических симптомов ГЭРБ в обеих группах. По данным 24-часового рН-мониторирования в динамике было зафиксировано снижение количества эпизодов ГЭР. Средний уровень пролактина в крови после 4-недельного курса терапии был в пределах нормальных значений [49].