Выбор альтернатив на основе клинических рекомендаций осуществляется по МНН, однако в системе заложена возможность назначения АМП с указанием конкретных торговых наименований. При интеграции с аптечным модулем ЛПУ врачу одновременно с МНН могут предоставляться сведения о доступных торговых наименованиях АМП в составе назначения с указанием их закупочной стоимости.
При выборе АМТ для снижения риска возникновения НЛР крайне важно учесть взаимодействие предлагаемых опций терапии с антибактериальными лекарственными препаратами, которые в настоящее время пациент уже принимает по тем или иным причинам или которые могут быть ему назначены одновременно с текущей АМТ. Для этого в системе заложена справочная информация о клинических рекомендациях об известных взаимодействиях АМП друг с другом. В результате работы данного модуля для каждого назначения осуществляется вывод справочной информации о существующих ограничениях по одновременному приёму АМП. первичный назначение антимикробный терапия
Все этапы получения рекомендаций о возможных назначениях (выбор эмпирической терапии или этиотропной терапии, несоответствие выделенного возбудителя диагнозу и др.) протоколируются и выводятся врачу в качестве справочной информации.
Функции логической модели. Основным компонентом предложенной гибридной модели является логическая модель, на которую возложены следующие функции:
1) выбор вида терапии;
2) формирование множества допустимых альтернатив;
3) расчёт частных показателей качества каждой альтернативы из множества допустимых;
4) вывод сообщений о необходимости формирования дополнительного списка АМП, активных в отношении указанного в сообщении микроорганизма;
5) вывод информационных сообщений.
Выбор вида терапии (эмпирическая или этиотропная) осуществляется в зависимости от наличия или отсутствия результатов бактериологического исследования.
Альтернатива в рамках первичного выбора АМТ - это назначение (опция терапии), в состав которого могут входить один или более АМП. При проведении эмпирической терапии, когда нет достоверной информации о выделенном у пациента микроорганизме, отбор потенциально возможных опций терапии проводится на основе клинических рекомендаций. Каждая из таких опций терапии, как правило, включает в себя нескольких АМП с целью воздействовать на максимальное количество потенциальных возбудителей инфекционного процесса. Опции этиотропной терапии в большинстве случаев содержат лишь один АМП, что обусловлено возможностью более точного воздействия ввиду наличия достоверной информации о возбудителе инфекционного процесса.
Формирование множества альтернатив, из которого впоследствии происходит выбор оптимальной альтернативы, осуществляется на основе клинических рекомендаций, которые являются входными данными для логической модели.
К показателям качества альтернатив относятся:
1) показатель чувствительности;
2) показатель наличия противопоказаний к применению АМП;
3) показатель наличия показаний к применению АМП;
4) показатель предшествующей терапии.
Функции, реализующие логику выбора вида терапии, формирования множества пригодных альтернатив и расчёта показателей их качества выходят за рамки данной статьи.
Рассмотрим математический аппарат, применяемый при расчёте показателей качества альтернатив.
Особенности расчёта показателей качества альтернатив:
1) показатель чувствительности
Данный показатель обладает наиболее высоким приоритетом среди всех частных показателей качества. Алгоритм его расчёта зависит от выбранного вида терапии.
При проведении эмпирической терапии возбудитель инфекции у пациента неизвестен, и проведение вычислений на основе данных по какому-либо микроорганизму невозможно. В связи с этим величина показателя задана экспертным путём на основе клинических рекомендаций по эмпирической терапии различных нозологий и равна 1 для назначений, являющихся терапией выбора, и 0.85 для назначений, относящихся к альтернативным опциям терапии.
В случае, когда возбудитель известен, становится возможным проведение этиотропной терапии. В этом случае значение показателя чувствительности альтернативы определяется на основании информации о чувствительности выделенного возбудителя к различным классам АМП и равно максимуму из показателей чувствительности АМП, образующих альтернативу.
При наличии результатов тестирования чувствительности штаммов, выделенных непосредственно у пациента, к рассматриваемому АМП показатель его чувствительности выражается бинарной величиной: 0 или 1.
Однако в подавляющем большинстве случаев эти данные отсутствуют, и для оценки вероятности того, что антибиотик активен к возбудителю, выделенному у пациента, используются сводные статистические данные по результатам определения чувствительности (локальные или полученные в ходе многоцентровых исследований, проводимых НИИАХ), которые представляют собой общее количество протестированных к конкретному антибиотику штаммов данного вида или семейства микроорганизмов и относительную частоту чувствительных изолятов в выборке.
Поскольку относительная частота штаммов, которые оказались чувствительными, является случайной величиной, имеет место стохастическая неопределённость.
Оценка тяжести состояния пациента, рассчитанная по одной из клинических шкал для различных нозологий, представляется числом от 0 до 1, отражающим вероятность смерти пациента. С увеличением этой вероятности возрастают требования к уровню активности АМП в отношении возбудителя инфекционного процесса. Однако рекомендации, позволяющие чётко установить границы областей достаточной и недостаточной активности АМП при различной степени степени тяжести инфекции, отсутствуют. Таким образом, имеет место также нестохастическая неопределённость.
Для учёта прямой зависимости этих величин используется s-образная функция принадлежности (ФП) нечёткого множества:
(1)
Положение области возрастания значений ФП отражает требуемый уровень активности АМП к возбудителю и определяется вектором параметров (a, b), возвращаемым отображением g от величины оценки степени тяжести, которое, например, может быть задано экспертным путём:
- g(0.00:0.35): (0.65, 0.80);
- g(0.36:0.70): (0.72, 0.87);
- g(0.71:1.00): (0.82, 0.94).
Стоит отметить, что данный подход учитывает лишь то значение относительной частоты штаммов, чувствительных к АМП, которое было рассчитано по выборке из результатов определения чувствительности (локальных или полученных в ходе многоцентровых исследований, проводимых НИИАХ). Однако объём выборки для различных видов и семейств микроорганизмов различен и может быть небольшим. Учёт объёма выборки N возможен через расчёт доверительного интервала (ДИ), поскольку его ширина обратно пропорциональна величине N.
В исследованиях по медицине стандартом является применение 95%-ного ДИ, наиболее оптимальную оценку которого [4, 7, 12, 14] осуществляет метод Уилсона (Wilson), предложенный в 1927 г. [20].
В общем виде ДИ по формуле Уилсона вычисляется следующим образом:
; (2)
где принимает значение 1,96 при расчете 95%-ного ДИ,
N - количество наблюдений,
р - частота встречаемости признака в выборке.
Показатель чувствительности АМП определяется как оценка возможности того, что будут выполнены требования к уровню его активности, задаваемые нечёткой ФП на отрезке, ограниченном минимальным и максимальным значениями рассчитанного 95%-ного ДИ относительной частоты чувствительности микроорганизмов к АМП:
(3)
где Sф - площадь фигуры под графиком s-образной ФП нечёткого множества;
Sп - площадь прямоугольника под графиком ФП µ(x) = 1;
x1 и x2 - границы 95%-ного ДИ.
Графически отношение площадей представлено на рисунке 2.
Рисунок 2. Расчёт показателя чувствительности АМП через отношение площадей
Поскольку ФП µ(x) непрерывна на отрезке [0; 1], в пределах которого всегда расположены границы 95%-ного ДИ x1 и x2, то для нахождения площади закрашенной на рисунке криволинейной трапеции Sф проинтегрируем функцию принадлежности µ(x) на отрезке [x1; x2], используя формулу Ньютона-Лейбница:
(4)
Для этого найдём для µ(x) первообразную F(x):
(5)
Поскольку положение и длина отрезка ДИ заранее неизвестны, в общем случае его границы могут принадлежать разным отрезкам кусочной ФП, и тогда закрашенная на рисунке 2 фигура представляет собой объединение криволинейных трапеций, образованных границами ДИ и границами отрезков ФП. Таких трапеций может быть от одной до четырёх. В этом случае площадь всей закрашенной фигуры равна сумме площадей этих криволинейных трапеций (по свойству аддитивности площади):
(6)
Если ни одна из точек x1 и x2 не принадлежит отрезку ФП, соответствующая ему площадь равна 0.
На основании вышеизложенного, пользуясь формулой (4), вычислим площади S1, S2, S3 и S4 по следующим правилам:
(7)
(8)
(9)
(10)
Для нахождения площади прямоугольника под графиком ФП µ(x) = 1 снова воспользуемся формулой (4):
(11)
Таким образом, для реализации функции расчёта значения показателя чувствительности предложена модель оценивания взаимного влияния показателей, учитывающая стохастическую и нестохастическую неопределённость.
2) показатель наличия противопоказаний к применению АМП
Уровень критичности противопоказаний для приёма конкретного АМП различен, в результате чего они были разделены на два класса: значимые и незначимые.
Коэффициенты значимости противопоказаний распределены следующим образом:
- коэффициент незначимых противопоказаний принадлежит отрезку [0.1; 0.3];
- коэффициент значимых противопоказаний принадлежит отрезку [0.5; 0.7].
В связи со сложностью оценки потенциальных взаимосвязей между противопоказаниями и неопределённостью степени их выраженности, в рамках данной модели противопоказания рассматриваются как независимые. Таким образом, наличие одного противопоказания не влияет на вероятность появления или усугубление течения другого противопоказания.
Влияние противопоказаний с низким уровнем критичности зачастую можно исключить (например, отказаться от кормления грудью на период проведения АМТ). В то же время, влияние противопоказаний с высоким уровнем критичности (например, тяжёлая почечная недостаточность) на профиль безопасности лечения очень велико, и наличие у пациента хотя бы одного противопоказания этого класса значительно увеличивает риск возникновения НЛР, в том числе с летальным исходом.
На основе вышеизложенных особенностей предметной области сформулированы следующие ограничения, накладываемые на показатель качества альтернативы:
1) незначительное влияние противопоказаний с низким уровнем критичности;
2) влияние даже одного серьёзного противопоказания значительно выше суммарного влияния всех незначимых противопоказаний;
3) необходимость учёта совместного влияния противопоказаний различных классов на итоговый показатель качества альтернативы.
Для расчёта показателя качества альтернатив с учётом перечисленных ограничений используется взвешенное суммирование с нелинейным преобразованием, реализуемое с помощью сигмоидальной функции, взвешенной на величину б:
(12)
Получение итогового значения показателя качества происходит путём свёртки коэффициентов критичности противопоказаний в три этапа:
1) суммирование коэффициентов критичности незначимых противопоказаний с передачей полученной суммы в сигмоидальную функцию;
2) суммирование коэффициентов критичности значимых противопоказаний с передачей полученной суммы в сигмоидальную функцию;
3) суммирование взвешенных сумм значимых и незначимых противопоказаний с передачей полученной суммы в сигмоидальную функцию.
Параметры коэффициентов сигмоидальной функции для всех трёх этапов были установлены экспертным путём и равны:
- свёртка значений коэффициентов критичности незначимых противопоказаний: б = 0.4; в = 2;
- свёртка значений коэффициентов критичности значимых противопоказаний: б = 0.8; в = 4;
- свёртка значений, полученных на предыдущих этапах: б = 1; в = 2.
Графически структура расчёта показателя наличия противопоказаний к применению АМП через свёртку коэффициентов серьёзности противопоказаний представлена на рисунке 3.
Рисунок 3. Структура расчёта показателя наличия противопоказаний к применению АМП
Таким образом, для реализации функции расчёта показателя наличия противопоказаний к применению АМП предложена модель свёртки разноуровневых факторов влияния на значение показателя на основе каскада функций суммирования и насыщения.