Но гораздо интереснее, что Вадиму Гладышеву и его коллегам удалось обнаружить целый ряд одинаковых генов, связанных со старением, у человека, мыши и голого землекопа, которые с возрастом работали по-разному у этих трех видов. Вероятно, одними из наиболее важных у голого землекопа стали изменения в работе генов р16 и SMAD3, которые замедляют бесконтрольное размножение клеток и тесно связаны со многими возрастными патологиями. Во многом именно благодаря работе этих генов голые землекопы совершенно не подвержены опасным перерождениям клеток. Еще один ген, CYP46A1, который отвечает за здоровье нервных клеток, в мозге человека снижает свою активность с возрастом, а у голого землекопа, наоборот, показал повышенную экспрессию.
После этих первопроходческих работ за геном голого землекопа взялись и другие ученые. В 2013 году российские генетики из Университета Рочестера (Нью-Йорк), Вера Горбунова и Андрей Селуянов с коллегами, обнаружили в клетках соединительной ткани голого землекопа, фибробластах, повышенное содержание полисахарида гиалуронана (гиалуроновой кислоты). В клетках землекопа этого вещества оказалось в пять раз больше, чем у человека или мыши. Гиалуроновая кислота высокой молекулярной массы накапливалась в больших количествах в тканях голого землекопа из-за того, что ферменты, ответственные за ее разрушение, были подавлены. А фермент, синтезирующий эту кислоту, гиалуронансинтаза-2, напротив, проявлял у землекопов повышенную активность.
Выяснилось также, что гиалуронаны человека и голого землекопа из-за разной молекулярной массы (у землекопа она в пять раз больше) оказывают противоположное воздействие на организм. Мелкие человеческие (и мышиные) гиалуронаны стимулируют процессы воспаления и деление клеток, в то время как крупные гиалуронаны голого землекопа, напротив, подавляют воспаление и клеточное деление, препятствуя развитию онкологических заболеваний. Высоким содержанием гиалуроновой кислоты так же объясняется высокая устойчивость землекопов к свободным радикалам
В июне 2015 года группа ученых-нейробиологов из Австрии, Швеции и США под руководством Тибора Гаркани обнаружила, что голые землекопы имеют чрезвычайно длительный период созревания мозга: их мозг как бы «не торопится» взрослеть, долго находясь в детском, недоразвитом состоянии. Благодаря этому их нервные клетки приобретают большую устойчивость к нейродегенеративным процессам. Опираясь на эти факты, равно как и на отсутствие шерсти и другие черты, делающие землекопа похожим на детеныша даже во взрослом возрасте, ученые выдвинули гипотезу неотении -- удержания незрелых характеристик и задержки развития (подробнее о неотении можно прочитать в «ПМ» №?9`2012).
Существует еще ряд особенностей голых землекопов, которые пока ждут своего объяснения. Это и необычное строение РНК рибосомы (клеточной органеллы, в которой происходит образование вновь синтезированных белков), и мутация рецептора инсулина, в результате которой землекоп усваивает глюкозу в обход инсулина, и еще многое другое.
Вадим Гладышев, профессор, Harvard Medical School (США) по этому поводу заявил:
«Голый землекоп -- удивительное животное. Мы с коллегами просеквенировали его геном, и оказалось, что, похоже, он нашел свой собственный путь к долголетию… Мы обнаружили эти изменения. Теперь нам нужно узнать, будут ли и другие животные намного дольше жить, если внести такие же изменения в их геномы».
Механизмы защиты от старости землекопа крайне интересны. Его «тяжёлая» гиалуроновая кислота является перспективным действующим веществом. Однако исследования этой области продлятся ещё очень долгое время и совершенно не ясно, чем они закончатся.
Гораздо легче разобраться с причинами молодости мутантных организмов, так гомозиготные черв-нематоды, лишённые гена, названного Age-1, поставили рекорд среди лабораторных животных и начали жить дольше своих гетерезиготных сородичей в 10 раз.
У млекопитающих этому гену соответвует ген фосфаинозитол-3-киназы (PI3K). Соответсвенно, теоретически ингибирование его действия должно было привести к увеличению продолжительности жизни, и эта теория подтвердилась. Ген был ингибирован организмах лабораторных мышей и это показало увеличение продолжительности жизни, однакопоказало ряд побочных действий, например сказалось на репродукции.
«Мы исследовали ингибитор PI3K и увидели, что он положительно влияет на здоровье и увеличивает чувствительность к инсулину у мышей» - рассказывает Роберт Шмуклер Рис, профессор Университета медицинских наук Арканзаса (Литл-Рок, США). По его словам у его исследовательской группы имеется набор перспективных молекул, способных повторять эффект генетического вмешательства, а значит есть надежда, что гомозиготные нематоды приведут нас к лекарству от старения.
Есть и другие гены, которые помогают грызунам продлить свою жизнь, так животных с увеличенной экспрессией гена, отвечающего за энзим PEPCK-C (фосфоенолпируват-карбоксикиназу), который участвует в глюконеогенезе: синтезе глюкозы из неуглеводных соединений, пресса окрестила супермышима. Они, хоть и убавили в размерах, стали значительно выносливее, активнее и агрессивнее. Главным их плюсом стала великолепная выносливость по отношению к нагрузкам на сердце, что, учитывая, сколь высокий процент среди всех смертей в пожилом возрасте составляют заболевания сердца, может в перспективе продлить не мало жизней. Значительное увеличение отпущенного срока жизни показали грызуны с увеличенной экспрессией белка сиртуина в клетках головного мозга. Предполагается, что этот белок заставляет мозг выделять сигнальные вещества, которые запускают обновление мышечной ткани. Однако не ясным остаётся механизм действия на другие ткани организма. Но сиртуин тем не менее уже успели окрестить эликсиром молодости. На его основе уже ведётся разработка препарата, который можно будет назвать настоящим лекарством от старения уже для человека.
На самом деле здесь упомянуты лишь несколько нашумевших на момент открытия генов, манипуляции с которыми приводят к увеличению продолжительности жизни. Сейчас в разных модельных организмах, таких как дрожжи, мухи дрозофилы, лабораторные мыши и многие другие, чьи механизмы старения близки к человеческим, открыто огромное количество генов старения, каждый из которых заслуживает своей разработки и потенциально может привести к открытиям, которые защитят человечество от старости.
2.2 Манипуляции с теломерами
Продолжительность жизни уже человеческих клеток, пусть и выделенной культуры, удалось увеличить благодаря манипуляции с теломерами. "Мы нашли новый способ, который позволяет удлинить человеческие теломеры на целую тысячу нуклеотидов, а значит, фактически, повернуть время вспять. Наша разработка важна не только для исследований в области биогеронтологии, но и для биологов по всему миру, которые работают с клеточными культурами, поскольку данная методика позволяет значительно увеличить продолжительность жизни культивируемых клеток", -- говорит ведущий автор исследования Хелен Блау (Helen Blau), профессор микробиологии и иммунологии в Стэнфорде.
Модифицированная РНК, которая является основным инструментом новой технологии, переносит инструкции из генов ДНК в "белковые фабрики" клеток. РНК, использованная в стэнфордском эксперименте, содержала последовательность, кодирующую каталитическую субъединицу TERT, активный компонент природного фермента теломеразы.
Разработанная стэнфордскими учёными технология имеет важное преимущество перед другими потенциальными методами -- методика имеет временный эффект. На первый взгляд, кажется, что это не плюс, а минус. Но дело в том, что неконтролируемое деление клеток в теле человека связано с огромным риском быстрого развития рака. Блау и её коллеги отмечают в пресс-релизе, что постепенное и поэтапное удлинение теломер гораздо безопаснее любых других аналогов. Более того, она позволит воздействовать на конкретные ткани и группы клеток, что может стать удобным способом предотвращения конкретных возрастных заболеваний.
Заключение
Из всего выше сказанного, можно сделать довольно смелый вывод о том, что возрастные изменения в организме человека в скором будущем можно будет по желанию останавливать или даже обращать вспять.
Ключевым направлением в этом вопросе является генетика старения, которая уже сейчас предлагает подходы к решению этой проблемы, такие как углублённое исследование уже открытых генов старения и поиск новых подобных генетических механизмов, воздействуя на которые, можно существенно повлиять на здоровье пациента.
Актуальным является исследование возможных способов манипуляции с теломерными часами клеток, что не позволит добиться комплексного противовозрастного эффекта, но позволит временно и избирательно воздействовать на конкретные группы клеток.
Исследование «бессмертных» животных может привести к открытию новых механизмов и рабочих молекул и все эти исследования ведутся уже сейчас, что не может не впечатлять.
Источники
1. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. «Старение, эволюция и продление жизни». Киев: Наук, думка, 1992.
2. ^ Williams G.C. «Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence». Evolution 11, 1957
3. Москалёв А.А. «Старение и гены»