ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ВПР КОСТНО-МЫШЕЧНОЙ СИСТЕМЫ
GENETICALLY CAUSED CONGENITAL MALFORMATIONS OF A MUSCULOSKELETAL SYSTEM
Малышкина П.С.
Тюменский государственный медицинский университет (ТюмГМУ).
Тюмень, Россия.
Malyshkina P.S.
The Tyumen State Medical University.
Tyumen, Russia.
Содержание
ахондроплазия миопатия дюшенн полидактилия
Введение
1. Системные ВПР костно-мышечной системы
1.1 Ахондроплазия
1.2 Миопатия Дюшенна
1.3 Болезнь Альберс-Шенберга (Мраморная болезнь)
2. Изолированные ВПР костно-мышечной системы
2.1 Синдактилия
2.2 Полидактилия
2.3 Синдром Клиппеля-Фейля
Список использованной литературы
Введение
Врожденные пороки развития - этиологически гетерогенная группа нарушений, в происхождении которых принимают участие как наследственные, так и средовые факторы. Сложный многоэтапный процесс формирования эмбриона из одной оплодотворенной яйцеклетки определяется целым рядом точно синхронизированных взаимодействий генетических и средовых факторов. В ходе онтогенеза целый каскад генов последовательно включается в развитие, обеспечивая процессы дифференцировки тканей и формообразования органных структур. Нарушение любой из стадий этого процесса может привести к нарушению или прекращению дальнейшего развития зародыша.
Примерно 6% выявляемых врожденных аномалий обусловлены хромосомными нарушениями. Как правило, любой хромосомный дисбаланс, возникающий как в результате количественных (поли-, анеуплоидии), так и качественных изменений (структурные аберрации) хромосомного набора, приводит к множественным структурным дефектам и нарушениям развития.
Примерно 7% всех пороков составляют пороки генной природы. К настоящему времени известно, что врожденные пороки развития могут быть вызваны мутациями разных типов генов, например, генов, кодирующих факторы транскрипции, содержащие специфические нуклеотидные последовательности (мотивы), распознающие последовательности для ДНК-связывания.
Факторы транскрипции регулируют генную экспрессию и, таким образом, участвуют в контроле процессов развития. К формированию пороков могут приводить и мутации генов, кодирующих рецепторы, участвующие во взаимодействии клеток, а также мутации генов, кодирующих ферменты, транспортные молекулы, структурные белки.
Многочисленными исследованиями последних лет доказано, что большинство изолированных пороков развития возникает в результате взаимодействия генетических и средовых факторов. Пороки с такой сложной мультифакториальной этиологией составляют от 20 до 30% в общей группе пороков развития.
1. Системные ВПР костно-мышечной системы
1.1 Ахондроплазия
Ахондроплазия - одна из наиболее частых нелетальных скелетных дисплазий, представляет собой остеохондродисплазию с дефектами трубчатых костей и аксиального скелета. Это наиболее часто встречающаяся причина карликовости (рост взрослого человека при ахондроплазии 106-140 см).
Частота встречаемости - 2:10 000 новорожденных.
Этиология
Результат миссенс-мутации, сопровождаемой заменой глицина на аргинин в белке, ответственном за пролиферацию хрящей в суставах длинных костей. Мутации в гене FGFR3, кодирующем рецептор фактора роста фибробластов. Делеции участка хромосомы, на котором располагается FGFR3, при других заболеваниях не приводят к аномалиям скелета, характерным для ахондроплазии, что позволяет предположить усиление или приобретение функции при этом заболевании.
Ахондроплазия всегда встречается в гетерозиготной форме, поскольку гомозиготность по данному признаку летальна.
Патогенез
FGFR3 -- трансмембранный рецептор тирозинкиназы, связывающийся с FGF. Связь FGF с внеклеточной областью FGFR3 активизирует внутриклеточный домен рецептора и запускает сигнальную последовательность. В эндохондральных костях активация FGFR3 тормозит пролиферацию хондроцитов в ростовой пластинке, таким образом помогая координировать рост и дифференцировку хондроцитов с ростом и дифференцировкой клеток-предшественниц кости. Связанные с ахондроплазией мутации FGFR3 -- мутации усиления функции, вызывающие лиганднезависимую активацию белка FGFR3. Такая постоянная активизация белка FGFR3 неправильно тормозит пролиферацию хондроцитов в ростовой пластинке и приводит к укорочению длинных трубчатых костей, а также аномальному формированию других костей. Гуанин в позиции 1138 в гене FGFR3 -- один из наиболее мутирующих нуклеотидов, идентифицированных во всех генах человека.
Мутация этого нуклеотида встречается почти в 100% случаев ахондроплазии; при этом более 80% пациентов имеют новую мутацию. Новые мутации гуанина в 1138 положении гена FGFR3 происходят исключительно в отцовских половых клетках, и их частота увеличивается с возрастом отца (>35 лет).
Поражаются только кости, растущие по энхондральному типу: трубчатые кости, кости основания черепа и т. д. Кости свода черепа, растущие из соединительной ткани, достигают положенного размера, что приводит к несоответствию пропорций между головой и телом, а также становится причиной характерного изменения формы черепа.
Симптомы
У пациентов с ахондроплазией при рождении отмечают ризомиелическое укорочение рук и ног, сравнительно длинное и узкое туловище, кисти рук в форме трезубца и макроцефалию с гипоплазией средней трети лица и выступающим лбом. Рост при рождении обычно несколько меньше нормы, хотя и пределах нижней границы нормы; с возрастом рост таких детей прогрессивно отстаёт от нормальных величин.
В основном пациенты имеют нормальный интеллект, хотя большинство задержаны в моторном развитии. Эта задержка вызвана сочетанием мышечной гипотонии, гиперподвижными суставами (хотя локтевые суставы ограничены в разгибании и вращении), механическими затруднениями при удержании их большой головки и, реже, стенозом большого затылочного отверстия со сдавлением ствола мозга.
Лечение
Пожизненная медицинская помощь должна быть сфокусирована на предупреждении и лечении осложнений ахондроплазии. В младенчестве и раннем детстве пациентов следует проверять на хронический отит, гидроцефалию, сдавление ствола мозга и обструктивную асфиксию и при необходимости назначать лечение.
Лечение больных со сдавлением ствола мозга декомпрессией краниоцервикального соединения обычно приводит к значительному улучшению неврологических функций. В позднедетском и подростковом возрасте больных необходимо проверять на наличие симптомов сужения спинномозгового канала, варусной деформации ног, ожирения, стоматологических осложнений и хронического отита.
Лечение сужения спинномозгового канала обычно требует хирургической декомпрессии и стабилизации позвоночника.
Предупредить и лечить ожирение трудно, и это часто осложняет оказание помощи при обструктивной асфиксии и проблемах позвоночника и суставов.
1.2 Миопатия Дюшенна
Миопатия Дюшенна - заболевание проявляется прогрессирующей мышечной слабостью, дистрофией и некрозом отдельных мышечных волокон. Болеют преимущественно мужчины. Частота заболевании от 9 до 32 на 100000 новорожденных.
Этиология
Вызванна мутацией в гене DMD, ответственном за синтез белка дистрофина (ген расположен в локусе Xq21). Наследование -- Х-сцепленное рецессивное заболевание.
Патогенез
Ген DMD кодирует дистрофии, внутриклеточный белок, экспрессирующийся преимущественно в гладких, скелетных и сердечной мышце, а также в некоторых нейронах мозга. В скелетной мускулатуре дистрофии составляет часть большого комплекса связанных с сарколеммой белков, обеспечивающих устойчивость сарколеммы. Мутации в гене DMD включают крупные делеции (60-65%), крупные дупликации (5-10%) и небольшие делеции, инсерции или замены нуклеотидов (25-30%). Самые крупные делеции происходят в одной из двух горячих точек. Нуклеотидные замены встречаются по всему гену, преимущественно в динуклеотидах CpG. De novo мутации возникают со сравнимой частотой в ходе овогенеза и сперматогенеза; наиболее крупные делеции de novo возникают в овогенезе, тогда как большинство de novo нуклеотидных замен возникает в ходе сперматогенеза. Мутации, вызывающие фенотипическое отсутствие дистрофина, приводят к более тяжелому поражению мышц, чем мутантные аллели DMD, экспрессирующие частично функциональный дистрофии. Корреляции между генотипом и фенотипом для интеллектуального снижения не обнаружено.
Прогрессирующая миопатия начинается с мышц тазобедренного пояса и сгибателей шеи, мышечная слабость прогрессивно захватывает плечевой пояс и дистальные мышцы конечностей и туловища.
Симптомы, течение болезни
Обычно больных мальчиков диагностируют в возрасте от 3 до 5 лет при появлении аномалий походки. К 5 годам большинство пораженных детей используют приемы Говерса и имеют псевдогипертрофию мышц голеней, т.е. увеличение голеней вследствие замены мышц жировой и соединительной тканью. К возрасту 12 лет основная часть больных обездвижены в инвалидном кресле и имеют контрактуры и сколиоз.
Большинство пациентов умирают от нарушения легочной функции и пневмонии; средний возраст смерти -- 18 лет.
Почти 95% больных миодистрофией Дюшенна имеют те или иные кардиологические отклонения (дилатационная кардиомиопатия или электрокардиографические аномалии), а 84% имеют видимые поражения мышцы сердца при вскрытии.
Хронические нарушения сердца бывают почти у 50% пациентов, изредка сердечная недостаточность вызывает у них жалобы. Хотя дистрофии также присутствует в гладких мышцах, гладкомышечные осложнения встречаются редко и включают расширение желудка, заворот кишок и гипотонию мочевого пузыря.
Больные миодистрофией Дюшенна имеют IQ примерно на 1 среднеквадратичное отклонение ниже обычного, и почти треть имеет ту или иную степень умственной отсталости. Причины этого не установлены.
Женщины с мышечной дистрофией Дюшенна
Возраст начала и тяжесть миодистрофии Дюшенна у женщин зависят от степени смещения инактивации Х-хромосомы. Если Х-хромосома, несущая мутантный аллель DMD, активна в большинстве клеток, у женщины развиваются признаки миодистрофии Дюшенна;
Если преимущественно активна Х-хромосома, несущая нормальный аллель DMD, женщины имеют только несколько или не имеют вообще симптомов данного заболевания. Независимо от того, есть ли у них клинические симптомы скелетной мышечной слабости, женщины-носительницы имеют отклонения в функции сердечной мышцы, например дилатационную кардиомиопатию, дилатацию левого желудочка и электрокардиографические изменения.
Лечение
В настоящее время излечение мышечной дистрофии Дюшенна невозможно, хотя улучшившееся симптоматическое лечение повысило средний срок жизни от конца детства до ранней зрелости. Цели терапии -- замедлить развитие болезни, обеспечить мобильность, предотвратить или исправить контрактуры и сколиоз, контролировать массу тела и улучшить функции легких и сердца. Глюкокортикоидная терапия может замедлять развитие заболевания в течение нескольких лет. Исследуют несколько видов экспериментального лечения, включая генную передачу. Большинство больных нуждается также в расширенном консультировании, так как имеют дело с психологическими эффектами хронической фатальной болезни.
1.3 Болезнь Альберс-Шенберга (Мраморная болезнь)
Мраморная болезнь, остеопороз, болезнь Альберс-Шенберга - заболевание, при котором в большинстве костей скелета вырабатывается увеличенное количество компактного вещества, в сочетании с развитием плотной костной ткани в костномозговых каналах. Встречается у лиц обоего пола. Известно несколько наследуемых форм: доминантно наследуемая болезнь Альберс-Шенберга и рецессивные - злокачественная, мягкая и летальная формы. Частота всех форм - около 1 : 20000.
Этиология
В настоящее время обнаружены три гена, мутации в которых приводят к развитию аутосомно-рецессивной мраморной болезни у человека. Все эти гены кодируют белки, необходимые для нормального функционирования остеокластов, способных разрушать костную ткань. Большинство случаев данной формы заболевания обусловлены мутациями в гене TCIRG1 (ген Т-клеточного иммунного регулятора 1), кодирующего остеокластспецифичную а3 изоформу одной из субъединиц трансмембранного вакуолярного АТФ-зависимого протонного насоса. Именно в этом гене мутация c.807+5g - (IVS8+5g -) является причиной всех случаев мраморной болезни
Патогенез
Увеличение количества компактного вещества кости связано со способностью мезенхимы удерживать большее, чем в норме, количество солей. В зонах эндостального и энхондрального окостенения развивается избыточное количество склерозированной ткани.
В ранней стадии заболевания кости склерозированы лишь в области метафизов трубчатых костей, в периферических участках плоских костей; на остальном протяжении этих костей губчатая структура сохранена. Выявляется неравномерное уплотнение костей черепа. Придаточные полости обычно склерозированы (в большей степени - основная и лобная).
Поражение челюстных костей сопровождается нарушением развития и прорезывания зубов. Влияние болезни на зубы выражается в замедлении развития, позднем прорезывании и изменении их строения. Зубы имеют недоразвитые корни, облитерированные полости зуба и каналы. Характерна высокая поражаемость зубов кариозным процессом.
Симптомы, течение болезни
Различают две формы мраморной болезни: проявляющуюся в раннем возрасте с резко выраженными симптомами и протекающую без видимых клинических проявлений и диагностируемую лишь при рентгенологическом исследовании.
Мраморная болезнь, как правило, проявляется в детском возрасте.
Симптомами, заставляющими больного обратиться к врачу, являются боли в конечностях, утомляемость при ходьбе. Возможно развитие деформаций и возникновения патологических переломов костей конечностей. При осмотре больного отклонений в физическом развитии не отмечают. При рентгенологическом исследовании обнаруживается, что все кости скелета (трубчатые, ребра, кости таза, основание черепа, тела позвонков) имеют резко уплотненную структуру.