Подходы к управлению уровнем Сss: изменить вводимую дозу ЛС или интервал введения

17. Прерывистое введение лекарств. Кинетика концентрации препарата в крови, терапевтический и токсический диапазон концентраций. Расчет стационарной концентрации (C _ss), границ ее колебаний и управление ею. Адекватный интервал введения дискретных доз.

К олебания концентрации ЛС в плазме крови: 1 - при постоянном внутривенном капельном введении; 2 —при дробном введении той же суточной дозы с интервалом 8 ч;3 — при введении суточной дозы с интервалом 24 ч.

Прерывистое введение ЛС – введение определенного количества ЛС через некоторые промежутки времени.

Равновесная стационарная концентрация достигается через 4-5 периодов полуэлиминации, время ее достижения не зависит от дозы (в начале, когда уровень концентрации ЛС невысок, скорость его элиминации также невысока; по мере увеличения количества вещества в организме нарастает и скорость его элиминации, поэтому рано или поздно наступит такой момент, когда возросшая скорость элиминации уравновесит вводимую дозу ЛС и дальнейший рост концентрации прекратиться)

,Css прямо пропорциональна дозе ЛС и обратно пропорциональна интервалу введения и клиренсу ЛС.

Границы колебаний Css: ; C_ss^min = C_ss^max × (1 – эл. фр.). Колебания концентрации ЛС пропорциональны T/t_1/2.

Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) – это интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий.

Токсический диапазон – интервал концентрации от высшей терапевтической до смертельной.

Адекватный режим введения дискретных доз: такой режим введения, при котором флюктуация концентрации препарата в крови укладывается в терапевтический диапазон. Для определения адекватного режима введения ЛС необходимо рассчитать. Разница между Css^max и Css^min при этом не должна превысить 2Css.

Управление колебаниями Css:

Размах колебаний Css прямо пропорционален дозе ЛС и обратно пропорционален интервалу его введения.

1. Изменить дозу ЛС: при увеличении дозы ЛС диапазон колебаний его Css пропорционально увеличивается

2. Изменить интервал введения ЛС: при увеличении интервала введения ЛС диапазон колебаний его Css пропорционально уменьшается

3. Одновременно изменить дозу и интервал введения

18. Вводная (загрузочная) доза. Терапевтический смысл, расчет по фармакокинетическим параметрам, условия и ограничения ее использования.

Вводная (загрузочная) доза – доза, вводимая за один прием и заполняющая весь объем распределения в действующей терапевтической концентрации. ВД=(Css*Vd)/F ; [Css]=мг/л, [Vd]=л/кг

Терапевтический смысл: вводная доза быстро обеспечивает действующую терапевтическую концентрацию ЛС в крови, что позволяет, например, быстро купировать приступ БА, аритмии и т.д.

Вводная доза может быть введена за один раз лишь тогда, когда игнорируется процесс распределения вещества

Ограничение использования ВД: если распределение ЛС происходит значительно медленнее, чем его поступление в кровь, введение сразу всей загрузочной дозы (особенно внутривенно) создаст концентрацию значительно выше терапевтической и обусловит возникновение токсических эффектов. Условие использования ВД: поэтому введение нагрузочных доз всегда должно быть медленным или дробным.

19. Поддерживающие дозы, их терапевтический смысл и расчет для оптимального режима дозирования.

Поддерживающая доза – доза ЛС, вводимая систематически, которая заполняет объем клиренса, т.е. тот фрагмент Vd, который очищается от ЛС за интервал T: ПД=(Css*Cl*T)/F.

Терапевтический смысл: ПД компенсирует потери с клиренсом за интервал между введениями препарата.

Расчет для оптимального дозирования ЛС (для быстрого купирования приступа):

1. Рассчитываем ВД: ВД=(Css*Vd)/F

2. Выбираем интервал введения T (обычно большинство ЛС назначается с интервалом, близким к t_1/2) и рассчитываем ПД: ПД=(Css*Cl*T)/F

3. Проверяем, не выходят ли колебания ЛС в крови за пределы терапевтического диапазона путем расчета Css_max и Сss_min: ; C_ss^min = C_ss^max × (1 – эл. фр.). Разница между Css_max и Сss_min не должна превышать двух Css.

Элиминируемая фракция находится по графику (см. в.16) или по формуле:

4. Если при выбранном нами интервале введения ЛС его колебания выходят за пределы терапевтического диапазона, меняем T и повторяем расчет (пункт 2 – пункт 4)

NB! Если ЛС не предназначено для купирования неотложных состояний или принимается в

таблетках, ВД не рассчитывается.

20. Индивидуальные, возрастные и половые различия фармакокинетики лекарств. Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения лекарств.

1. Возрастные различия фармакокинеткики лекарств.

21. Почечный клиренс лекарств, механизмы, их количественные и качественные характеристики.

Почечный клиренс - это мера объема плазмы крови, которая очищается от лекарственного вещества в единицу времени почками: Cl (мл/мин) = U × V/P, где U - концентрация ЛС в мл мочи, V – объем мочи, выделяемой в мин и P = концентрация ЛС в мл плазмы.

Механизмы почечного клиренса и их характеристика:

1. Фильтрация: ЛС, выделяемое только фильтрацией {инсулин} будет иметь клиренс, равный СКФ (125-130 мл/мин)

Определяется: почечным кровотоком, несвязанной фракцией ЛС и фильтрационной способностью почек.

Большинство препаратов имеет низкие молекулярные массы и поэтому свободно фильтруется от плазмы в клубочке.

2. Активная секреция: ЛС, выделяемое фильтрацией и полной секрецией {парааминогиппуриевая кислота}, будет иметь клиренс, равный почечному плазменному клиренсу (650 мл/мин)

Почечный каналец содержит две транспортных системы, которые могут выделить препараты в ультрафильтрат, одна для органических кислот и другая для органических оснований. Эти системы требуют энергии для активного транспорта против градиента концентраций; они – место конкуренции за переносчика одних лекарственных веществ с другими.

Определяется: максимальной скоростью секреции, объемом мочи

3. Реабсорбция: значения клиренса между 130 и 650 мл/мин предполагают, что ЛС фильтруется, выделяется, и частично повторно реабсорбируется

Реабсорбция происходит на протяжении всего почечного канала и зависит от полярности ЛС, реабсорбируются неполярные, липофильные.

Определяется: величиной рН первичной и ионизацией ЛС

Ряд таких показателей как возраст, совместное употребление нескольких лекарственных препаратов, болезни значительно влияют на почечный клиренс:

а) почечная недостаточность  уменьшение клиренса ЛС высокий уровень ЛС в крови

б) гломерулонефрит  потеря сывороточного белка, который обычно был доступен и связывал ЛС  увеличение уровня свободной фракции ЛС в плазме

22. Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость клиренса от физико-химических свойств лекарственных средств.

Факторы, влияющие на почечный Cl:

а) гломерулярная фильтрация

б) скорость почечного кровотока

в) максимальная скорость секреции

г) объём мочи

д) фракция несвязанная в крови

Зависимость почечного клиренса от физико-химических свойств ЛВ:

Общие закономерности: 1) полярные ЛС не реабсорбируются, неполярные – реабсорбируются 2) ионные ЛС секретируются, не ионные – не секретируются.

I. Неполярные неионогенные вещества: фильтруются только в несвязанных формах, не секретируются, реабсорбируются

Почечный клиренс мал и определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) объемом мочи

II. Полярные неионогенные вещества: фильтруются в несвязанной форме, не секретируют, не реабсорбируются

Почечный клиренс высокий, определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) скоростью гломерулярной фильтрации

III. Ионизированные в моче неполярные в неионной форме: фильтруются, активно секретируются, неполярные реабсорбируются

Почечный клиренс определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) фракцией ЛС, ионизированной в моче в) объемом мочи

IV. Ионизированные в моче полярные в неионизированном виде: фильтруются, активно секретируются, не реабсорбируются

Почечный клиренс определяется: а) почечным кровотоком и скоростью гломерулярной фильтрации б) максимальной скоростью секреции

23. Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств.

Механизмы печеночного клиренса:

1) метаболизм (биотрансформация) путем окисления, восстановления, алкилирования, гидролиза, коньюгации и т.д.

Основная стратегия метаболизма ксенобиотиков: неполярные вещества  полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.

2) секреция (выведение нетрансформированных веществ в желчь)

Только полярные вещества с молекулярной массой > 250 активной транспортируются в желчь (органические кислоты, основания).

Детерминанты печеночного клиренса:

а) Скорость кровотока в печени

б) Максимальная скорость экскреции или метаболических превращений

в) Km – константа Михаэлиса

г) Несвязанная с белком фракция

Ограничения печеночного клиренса:

1. Если Vmax/Km велико → Cl _печ = скорости кровотока в печени

2. Если Vmax/Km средние величины → Cl = сумма всех факторов

3. Если Vmax/Km мало → Cl _печ мал, ограничен

Энтерогепатический цикл ЛС - ряд препаратов и продуктов их превращения в значительном коли­честве выводится с желчью в кишечник, откуда частично выводится с экс­крементами, а частично - повторно всасывается в кровь, вновь попадает в печень и выводится в кишечник.

Печеночная элиминация препаратов может быть значительно изменена болезнью печени, возрастом, диетой, генетикой, продолжительность назначения лекарственных средств (например, вследствие индукция печеночных ферментов), и других факторов.

24. Коррекция лекарственной терапии при заболеваниях печени и почек. Общие подходы. Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата.

1. Отменить препараты, которые не являются необходимыми

2. При заболеваниях почек использовать препараты, выделяющиеся с печенью и наоборот.

3. Снизить дозу или увеличить интервал между введениями

4. Тщательный мониторинг за побочными и токсическими эффектами

5. При отсутствии фармакологического эффекта повышать дозу необходимо медленно и под контролем фармакологических и токсических эффектов

6. При возможности определить концентрацию вещества в плазме и корригировать терапию по Сl препарата индивидуально

7. Использовать косвенный способ оценки Cl.

Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата:

Коррекция дозы: Д_инд.=Д_{типичн.}×Cl_инд./Cl_{типичн.}

При непрерывном внутривенном введении препарата: Скорость введения индивидуальная = Скорость введения типичная × Cl _инд. / Cl _{типичн.}

При прерывистом введении: 1) изменить дозу 2) изменить интервал 3) изменить оба параметра. Например, при уменьшении клиренса на 50% можно уменьшить на 50% дозу и сохранить интервал или увеличить в два раза интервал и сохранить дозу. Предпочтительно уменьшать дозу и сохранять интервал введения.

25. Коррекция лекарственной терапии при поражении печени и режима дозирования под контролем остаточной функции почек.

Заболевания печени могут снижать клиренс и удлинять период полувыведения многих ЛС. Однако у некоторых препаратов, которые элиминируются печенью, не происходит изменения этих показателей при нарушениях функции печени, поэтому заболевания печени не всегда влияют на собственный печеночный клиренс. В настоящее время нет надежного маркера, который можно было бы использовать для предсказания печеночного клиренса подобного клиренсу креатинина.

Клиренс креатинина – важнейший количественный индикатор функции почек, на основе которого можно скоректировать режим дозирования

Нам известно:

а) остаточная функция почек, определяющаяся клиренсом креатинина у данного больного Cl_{кр/больного}

б) общий клиренс данного ЛС (Сl_{ЛС/общий}) и доля почечного клиренса ЛС в общем клиренсе

в) нормальный клиренс креатинина Cl_{кр/норма} по нормограмме

3) Css и F для данного ЛС (из справочника)

Найти: дозу ЛС для данного больного

Cl_{ЛС/почечный норма} = Cl_{ЛС/общий} Х долю почечного клиренса ЛС в общем клиренсе

2. Половые различия в действии лекарств. Для женщин характерна меньшая масса тела, чем для мужчин, поэтому и величина доз лекарства для них должна находиться, как правило, у нижней границы диапазона терапевтических доз.

3. Патологические состояния организма и действие лекарств

а) заболевания печени:  F ЛС из-за выключения пресистемного метаболизма,  фракция несвязанного ЛС из-за недостатка синтеза альбуминов, пролонгируются эффекты ЛС из-за  их биотрансформации.

б) патология почек: замедляется элиминация ЛС, которые выводятся через почки

4. Генетические факторы – дефицит тех или иных ферментов метаболизма ЛС может способствовать пролонгированию их действия (псевдохолинэстераза и т.д.)

Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения ЛС:

а) при ожирении липофобные ЛС не растворимо в жировой ткани  необходимо вычислить идеальный вес по росту (формула Брока: идеальный вес = рост (в см) - 100) и пересчитать Vd на идеальный вес по росту.

б) при отеках нужно вычислить избыточный объём воды = избыточный вес – идеальный, Vd надо увеличивать на литр каждого избыточного килограмма воды.

Зависимость основных фармакокинетических параметров от различных факторов:

1. Всасывание ЛС: при  возраста  абсорбция ЛС,  его метаболизм в ходе пресистемной элиминации, изменяется биодоступность ЛС.

2. Объем распределения Vd:  с возрастом и при ожирении,  при отеках

3. Период полувыведения: изменяется с возрастом и при ожирении (т.к. уменьшается Vd)

4. Клиренс: определяется функциональным состоянием почек и печени