Связывание белков семейства iLBP с РК приводит к активации ядерного сигнала, далее белки перемещаются в ядро, где происходит их взаимодействие с соответствующим рецептором, после чего формируется комплекс РК-рецептор. Рецепторы РК - это лигандзависимые транскрипционные факторы, относящиеся к семейству стероидных и тиреоидных гормонов. Существуют различные классы рецепторов данного типа, но самыми изученными являются RAR (retinoic acid receptor) и RXR (retinoid x receptor) [22].
Однако, помимо RAR и RXR, ретиноевая кислота может связываться с ядерными рецепторами семейства PPAR (это рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами, относятся к суперсемейству рецепторов стероидных гормонов). Внутриядерные белки семейства PPAR были открыты относительно недавно в результате проведения многочисленных исследований. За последнее десятилетие была выявлена их непосредственная роль в регуляции жизнедеятельности человеческого организма (белки функционируют в качестве факторов транскрипции и играют немаловажную роль в регуляции клеточной дифференцировки, развитии и обмене веществ в организме человека). В настоящее время существует 3 типа PPAR рецепторов: PRARa, PPARЯ/ц и PPARy, которые локализованы вблизи ДНК клеток органов и тканей [23].
Изучено, что распределение РК между вышеперечисленными рецепторами регулируется родственными белками семейства iLBP: CRABP2 доставляет РК к RAR, в то время как FABP5 транспортирует ее к PPARЯ/5. При активации ядерного рецептора RAR или PPARЯ/5 РК индуцирует экспрессию различных ретиноид-респонсивных генов. При активации ядерного рецептора RAR активируются гены, индуцирующие дифференцировку, остановку клеточного цикла или апоптоз, а при активации PPARЯ/5- активируются гены, которые отвечают за выживание, пролиферацию и ангиогенез [24, 25].
Семейство CRABP включает в себя 2 внутриклеточных липидсвязывающих белка - CRABP1 и CRABP2, основной функцией которых является связывание ретиноевой кислоты.
CRABP1 и 2 сходны по своим первичной и третичной структурам.
Ген CRABP1 находится на длинном плече 15-й хромосомы (15q24), с него транскрибируется 1 матричная РНК. С РК ген CRABP1 связывается посредством аргинина в 131-ом положении.
Ген CRABP 2 локализован на 1-й хромосоме (1p21.3), с него, в отличие от CRABP1, транскрибируются Зразличные мРНК.
В 2016 году А.М. Строгановой, Г.Ю. Чемерис, Е.М. Чевкиной, А.И. Сендерович, А.И. Карселадзе было проведено исследование, заключающееся в изучении роли белка CRABP1 в дифференцировке нейробластом. Оно было осуществлено на 40 образцах опухоли, которые были поделены по гистологическому строению на 2 группы. В первую группу входили недифференцированные и низкодифференцированные нейробластомы - 25 образцов, вторую группу составили нейробластомы с признаками созревания, ганглионейробластомы, ганглионевромы - 15 образцов. В результате исследования было отмечено, что интенсивность экспрессии белка CRABP1 при нейробластоме различна в зависимости от степени дифференцировки (в более дифференцированных опухолях уровень экспрессии выше по сравнению с низкодифференцированными опухолями). Также в данную работу были включены исследования по сравнению экспрессии белка CRABP1 при недифференцированных и низкодифференцированных нейробластомах, в генезе которых имеют место хромосомные нарушения (13 из 25 представленных образцов). В ходе данного исследования было выявлено, что уровень экспрессии ниже при наличии генетических аберраций как в количественном, так и в качественном отношении (окраска менее 50% клеток в представленных образцах опухоли, снижение интенсивности окраски представленных образцов) [26].
Заключение
Рост уровня онкологической заболеваемости среди детского населения является одной из самых сложных медико-социальных проблем. Все большее внимание уделяется изучению молекулярных и генетических механизмов канцерогенеза в детском возрасте. Недостаточно изученными и описанными являются белки семейства ILBP, а данные об их роли в развитии онкологической патологии детского возраста размыты и не имеют достоверных окончательных результатов. Проведение дальнейших исследований необходимо для более детального изучения функций, структурных характеристик и воздействия данного вида белков на канцерогенез. На сегодняшний день проведено небольшое количество исследований, связанных с изучением функциональной активности данных белков. Очевидно, что требуются дальнейшее изучение уровня экспрессии генов данного семейства, а также изучение и оценка клинического течения опухолевого процесса в зависимости от экспрессии изучаемых генов и их продуктов с целью проведения ранней диагностики эмбриональных опухолей у детей.
Список литературы
1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. М.: Издательская группа РОНЦ, 2014. 226 с.
2. Алиев М.Д., Поляков В.Г., Менткевич Г.Л., Маякова С.А. Детская онкология. Национальное руководство. М.: Практическая медицина, 2012. 684 с.
3. Голивец Т.П. Популяционные закономерности развития заболеваемости злокачественными новообразованиями в постчернобыльский период: автореф. дис.... докт. мед. наук: 14.01.12. Ростов-на-Дону, 2012. 156 с.
4. Мень Т.Х., Рыков М.Ю., Поляков В.Г. Злокачественные новообразования у детей в России: основные показатели и тенденции // Российский онкологический журнал. 2015. Т. 20. № 2. С. 55.
5. Stewart Sell. Stem Cells Handbook. Totowa, NJ: Humana press Inc., 2004. 499 p. DOI: 10.1007/978-1-59259-411-5.
6. Кит О.И., Водолажский Д.И., Тимошкина Н.Н. Роль Микро-РНК в регуляции сигнальных путей при меланоме // Молекулярная медицина. 2017. Т. 15. № 1. С. 15-23.
7. Benjamin Lewin. Chapter 30: Oncogenes and cancer. Genes VIII. Upper Saddle River, NJ: Pearson Prentice Hall. 2004. 889 p.
8. Sanda Sulic, Linda Panic, Ivan Dikic, Sinisa Volarevic Deregulation of cell growth and malignant transformation. Croat Med J. 2005. vol. 46. no. 4. P. 622-638.
9. Kit O. I., Vodolazhskiy D.I., Kolesnikov E.N., Timoshkina N.N. Epigenetic markers of esophageal cancer: DNA methylation. Biochemistry (Moscow) Supplement Series B Biomedical Chemistry. 2017. vol. 11. no. 1. P. 55-61. DOI: 10.1134 / S1990750817010048
10. Кит О.И., Водолажский Д.И., Колесников Е.Н., Тимошкина Н.Н., Ефимова И.Ю. Микросателлитная нестабильность как молекулярно-генетический маркер нарушения системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов при раке пищевода // Сибирский онкологический журнал. 2016. Т. 15. № 6. С. 70-78.
11. Чиссов В.М., Давыдов М.М. Онкология. Национальное руководство по онкологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1072 с.
12. Edward F. Attiyeh, M.D., Wendy B. London, Ph.D., Yael P. Mossй, M.D., Qun Wang, M.D., Ph.D., Cynthia Winter, B.A., Deepa Khazi, M.S., Patrick W. McGrady, M.S., Robert C. Seeger, M.D., A. Thomas Look, M.D., Hiroyuki Shimada, M.D., Garrett M. Brodeur, M.D., Susan L. Cohn, M.D., Katherine K. Matthay, M.D., John M. Maris Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma. New England Journal of Medicine. 2005. vol. 353. no. 21. P.22432253. DOI: 10.1056/nejmoa052399.
13. Gustafson W.C., Weiss W.A. Myc proteins as therapeutic targets. Oncogene. 2010. vol. 29. no. 9. P.1249-1259. DOI: 10.1038/onc.2009.512
14. Marta Jeison, Marta Jeison, Marta Jeison, Shifra Ash, Gili Halevy-Berko, Jacques Mardoukh, Drorit Luria, Smadar Avigad, Galina Feinberg-Gorenshtein, Yacov Goshen, Gabriel Hertzel, Joseph Kapelushnik, Ayelet Ben Barak, Dina Attias, Ran Steinberg, Jerry Stein, Batia Stark, Isaac Yaniv. 2p24 Gain region harboring MYCN gene compared with MYCN amplified and non amplified neuroblastoma. The American Journal of Pathology. 2010. vol. 196. no. 6. P.26162625. DOI: 10.2353/ajpath.2010.090624
15. Кит О.И., Кузнецов С.А., Колесников Е.Н., Мкртчян Г.А., Старжецкая М.В., Беспалова А.И., Поповян О.П., Юрченко Д.Ю. Опыт хирургического лечения местнораспространенных форм нейробластомы забрюшинного пространства // Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2019. С. 127.
16. Чиссов В.М., Давыдов М.М. Онкология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2014. 1072 с.
17. Недзьведь М.К., Черствый Е.Д. Патологическая анатомия. Минск: Высшая школа, 2015. 641 с.
18. Баранов А.А. Педиатрия. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. Т. 2. 1024 с.
19. Mai H.N., Sharma G., Sharma N., Shin E.J., Kim D.J., Pham D.T., Trinh Q.D., Jang C.G., Nah S.Y., Jeong J.H., Kim H.C. Genetic depletion of p53 attenuates cocaine-induced hepatotoxicity in mice. Biochimie. 2019. vol. 158 P. 53-61. doi:10.1016/j.biochi.2018.12.009.
20. Luis H. Gutierrez-Gonzalez, Christian Ludwig C., Carsten Hohoff, Martin Rademacher, Thorsten Hanhoff, Heinz Ruterjans, Friedrich Spener, Christian Lucke. Solution structure and backbone dynamics of human epidermal-type fatty acid-binding protein (E-FABP). Biochemical Journal. 2002. vol.196. no. 3. P.725-737. DOI: 10.1042/bj20020039
21. Noy N. Between death and survival: retinoic acid in regulation of apoptosis. Annu Rev Nutr. 2010. vol. 30. P. 201-217. DOI: 10.1146/annurev.nutr.28.061807.155509
22. Richard A. Heyman, David J. Mangelsdorf, Jacqueline A. Dyck, Robert B. Stein, Gregor Eichele, Ronald M. Evans, Christina Thaller. 9-cis retinoic acid is a high affinity ligand for the retinoid X receptor. Cell. 1992. vol. 68. no. 2. P. 397-406. DOI: 10.1016/0092-8674(92)90479-v
23. Болевич С.Б., Войнов В.А. Молекулярные механизмы в патологии человека. М.: Медицинское информационное агентство, 2012. 208 с.
24. Duong V., Rochette-Egly C. The molecular physiology of nuclear retinoic acid receptors. From health to disease. Biochim Biophys Acta. 2011. vol. 1812. no. 8. P. 1023-1031. DOI: 10,1016 / j.bbadis.2010.10.007
25. le Maire A., Teyssier C., Erb C., Grimaldi M., Alvarez S., de Lera A.R., Balaguer P., Gronemeyer H. Royer C.A., Germain P., Bourguet W. A unique secondary-structure switch controls constitutive gene repression by retinoic acid receptor. Nat Struct Mol Biol. 2010. vol. 17. no. 7. P. 801-807. DOI: 10.1038/nsmb.1855
26. Строганова А.М., Чемерис Г.Ю., Чевкина Е.М., Сендерович А.И., Карселадзе А.И. Белок crabp 1 и его роль в процессе дифференцировки нейробластомы // Вестник ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина. 2016. Т. 2. №2. С.157-163.