Автореферат: Эффективность и патогенетические аспекты лечебного применения периндоприла и этилметилгидроксипиридина сукцината у больных хроническим панкреатитом

Статистический анализ выполнялся согласно методикам, применяемым в медико-биологической статистике (С.Гланц, 1999; В.М.Зайцев и соавт., 2001). Вычисления и анализ результатов исследования вели с помощью приложения “Microsoft Excel 2007» полнофункционального офисного пакета Microsoft Office 2007 для операционной системы Windows Vista.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Абдоминальная боль являлась самым частым и характерным клиническим проявлением ХП у обследованных нами больных. В 1 группе наблюдения (ЭМГПС) боль отмечали 91, 2% больных, во 2 группе наблюдения (периндоприл) - 88, 2%, а в группе сравнения (стандартное лечение) - 86, 1%. В ходе лечения установлено, что в 1 и 2 группах, где в схему лечения были включены препараты периндоприл или ЭМГПС, происходило более значительное достоверное снижение абдоминальной боли, причем эффект сохранился и через 12 недель от начала лечения. В группе сравнения также отмечали достоверное уменьшение числа пациентов с болью через 4 недели лечения, но к 12 неделе определялась явная тенденция к их увеличению. Иными словами, наиболее стойкий клинический эффект проявился у больных, прошедших специальные схемы лечения. Известно, что воспаление в ПЖ сопровождается повышением активности протеолитических и липолитических ферментов крови с активизацией РАС и калликреин-кининовой системы. В частности, установлена связь АТ II и повышения активности фосфолипазы A₂. Вероятно, периндоприл путем блокирования продукции АТ II останавливает дальнейшую активацию протеолитических и липолитических ферментов, тормозя связанный с этим патологический каскад и способствуя уменьшению боли. Периндоприл увеличивает выработку брадикинина, стимулирующего образование простагландина E₂ (PGE₂), способного вызывать расслабление гладких мышц за счет активации аденилатциклазы и образования цАМФ, оказывающего, таким образом, миорелаксирующий эффект и усиливая обезболивающее действие стандартной терапии. ЭМГПС с его ноотропным и анксиолитическим свойством оказывает направленное воздействие на ЦНС, а также, реализуясь как мощный антиоксидант, уменьшает разрушительное и провоспалительное действие протеолитических, липолитических ферментов и их раздражающее влияние на сосудистый эндотелий. Вместе с тем, выраженность и интенсивность болевого синдрома также находились в прямой зависимости от характера применяемой терапии. Так в группах наблюдения на 4 и к 12 неделе достоверно снижалась интенсивность боли, которую оценивали сами пациенты по предложенной нами шкале. Кроме того мы предлагали пациентам подсчитывать количество таблеток спазмолитика («мебеверин»), который им приходилось дополнительно использовать для купирования абдоминальной боли. Так мы выявили, что в 1 группе наблюдения пациенты дополнительно использовали, в среднем, 2, 1 таблетки, во 2 группе - 2, 4 таблетки, а в группе сравнения до 5, 7 таблеток в неделю.

Изложенные факты наглядно показывают выраженный противовоспалительный и дополнительный эффект в плане устранения абдоминального болевого синдрома от применяемой терапии в соответствующих группах больных. Установлено, что в группах специального лечения происходит более значительная и длительно сохраняющаяся регрессия жалоб диспепсического характера: вздутие живота, отрыжка. Изменения характера стула на фоне проводимого лечения были равнозначными в группах наблюдения и сравнения и характеризовались достоверным увеличением числа пациентов с нормальным стулом.

Уровень общей и панкреатической (p-) амилазы достоверно снижался у подавляющего числа пациентов всех наблюдаемых групп. При этом снижение общей амилазы отмечалось во всех группах к 4 неделе лечения и с незначительными различиями сохранилось к 12 неделе. Положительные результаты по p-амилазе в каждой из групп к 12 неделе наблюдения носили достоверный характер. Увеличение активности липазы крови рассматривается как наиболее специфичный признак обострения ХП. Восстановление до нормального уровня ферментемии произошло в группах наблюдения: в 1 группе - к 12 неделе, во 2 группе - к 4 неделе (табл. 1).

Таблица 1. Динамика уровня липазы в ходе исследования

Условные обозначения: * - достоверность p< 0, 05; # - достоверное отличие исходного значения в группах от уровня у здоровых лиц; ? - динамика изменения по сравнению с исходным показателем в группах

В данном случае эффект периндоприла может быть связан с эндотелийпротективным влиянием, улучшением микроциркуляции, уменьшением проницаемости сосудов и воспаления поджелудочных ацинусов. О противовоспалительных свойствах ингибиторов АПФ при ХП сообщают, в частности, A.Kuno, T.Yamada (2003). У ЭМГПС возможно непосредственное ингибирующее действие на ферменты за счет выраженных антиоксидантных и эндотелийпротективных свойств (Л.Н. Баженова, 2006). Иными словами, мы можем говорить, что оба препарата оказывают достоверный и значимый противовоспалительный эффект.

Исходно уровень ОХС, ТГ, ХЛПНП в обследуемых группах был достоверно выше, чем у здоровых лиц. К 4 неделе терапии произошло снижение содержания ТГ во всех группах и ОХ, ХЛПНП в 1 группе наблюдения. Через 12 недель наблюдения положительная динамика сохранилась, что выразилось в достоверном снижении в 1 группе наблюдения ОХС, ХЛПНП, ТГ и достоверном увеличении ХЛПВП. Во 2 группе достоверно снизилось содержание ОХС, ХЛПНП и ТГ. В группе сравнения за этот же период снизилось содержание ТГ. Таким образом, более значительные положительные сдвиги в липидном спектре были достигнуты в группах наблюдения. Полученные результаты можно объяснить наличием у периндоприла и ЭМГПС отмеченного исследователями ранее гиполипидемического и антиатерогенного действия (A. Gomma, 2002;О.А. Корнева, 2006).

Исходный уровень инсулина крови во всех группах больных был достоверно ниже, чем в контрольной (10, 2±0, 32 мкЕД/мл). Через 12 недель наблюдения установлено достоверное увеличение инсулинемии во 2 группе (до 8, 3±0, 39 мкЕД/мл). Однако специально отметим, что эти сдвиги определялись в пределах референсных значений, т.е. абсолютная гиперинсулинемия отсутствовала. Содержание С-пептида в крови на фоне проводимой терапии достоверно увеличивается во всех наблюдаемых группах. Таким образом, периндоприл определяет, в известной степени, улучшение эндокринной функции ПЖ, вероятно, за счет ингибирования антагониста инсулина - АТ II. Не исключено, что препарат оказывает также стимулирующее действие на эндокринные клетки через улучшение органного кровотока и уменьшение вазоспазма в панкреатических сосудах.

В динамике мы оценивали содержание нейтрального жира (стеатореи), мышечных волокон (креатореи) и крахмала (амилореи). Лечение больных 2 группы с включением периндоприла обуславливает достоверное улучшение по двум показателям копрологического анализа - амилореи и креатореи, причем положительный результат сохранился и через 12 недель наблюдения. Вероятно, эта динамика связана с тем, что препарат, улучшая питание ацинарных клеток, определяет адекватную продукцию ферментов и секрецию сока ПЖ. Аналогичный эффект установили и у ЭМГПС, что также ассоциируется с его сосудистым и протекторным воздействием на клетки.

Динамика данных клинико-лабораторных исследований соответствует изменению интегрального КПТ течения. Достоверное снижение значения КПТ выявлено в группах наблюдения, больные которых получали специальное лечение (рис.1).

Рисунок 1. Динамика КПТ (в баллах) в наблюдаемых группах Условные обозначения: *- достоверность p< 0, 05; ** - p< 0, 01

Самостоятельное значение представляют данные о состоянии у больных ХП эндотелиальной функции. Проведенные исследования показали, что у 79 (75, 9%) наблюдавшихся нами больных имела место дисфункция эндотелия - в виде снижения эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД). Изначально ЭЗВД в группах обследуемых больных была достоверно ниже по сравнению со здоровыми лицами, у которых она определялась на уровне 11, 5±0, 5%. К 4 неделе курсового лечения, отмечался прирост показателя ЭЗВД, став достоверным к 12 неделе в обеих группах наблюдения. Таким образом, после специального лечения показатель ЭЗВД значительно увеличился, приближаясь к уровню здоровых лиц (рис. 2). Отсюда, становятся очевидными два факта. Во-первых, в патогенезе ХП немалая роль, вероятно, принадлежит дисфункции эндотелия. Суть последней заключается в усилении сосудосуживающего влияния с нарушением нормального кровотока и, в частности, кровообращения в ПЖ. Во-вторых, благоприятный потенцирующий клинический эффект периндоприла или ЭМГПС реализуется через воздействие на составные дисфункции эндотелия, описанные выше. Иными словами, в расшифровке достаточно более благоприятного клинического эффекта в группах наблюдения участвуют и вазомодулирующие свойства периндоприла или ЭМГПС. Отмеченное особенно важно, если учесть, что хроническая ишемия, с патофизиологической точки зрения, вызывая гипоксию и гибель клеток, ведет к усилению процессов пролиферации звездчатых клеток и фиброзу органа. Таким образом, правомочно полагать, что оба препарата выступают и как средства, уменьшающие пролиферацию, апоптоз и фиброз клеток ПЖ. Отсюда не исключено, что лечебное применение периндоприла или ЭМГПС у больных ХП имеет и антифибротический эффект. Безусловно, очень важное значение в саногенезе заболевания имеет и тот факт, что периндоприл блокирует выработку АII, вызывающего группу известных патофизиологических изменений вообще и в ПЖ, в частности. У ЭМГПС в данном случае действие, возможно, реализуется через ингибирующее, положительное влияние на продукцию ПОЛ с блокадой тромбообразования, а также через гиполипидемический эффект, что и приводит к восстановлению функции эндотелия.

Рисунок 2. Динамика изменения ЭЗВД в ходе лечения условные обозначения: * - достоверность p< 0, 05

Установлена обратная выраженной силы связь между КПТ течения ХП и ЭЗВД. Следовательно, можно предположить, что тяжесть течения ХП ассоциируется с градиентом нарушения ЭФ, а именно вазодилатации. Показатели вазоконстрикции в пробе с гипервентиляцией на начало исследования достоверно были выше и, таким образом, вазоспазм выявлялся у 81, 7% больных. Вазодилататоры при дисфункции эндотелия, как известно, не способны оказывать дополнительное релаксирующее действие и могут, напротив, вызывать спазм (А.А. Затейщикова, 2007). Положительные сдвиги в ходе лечения произошли, начиная с 4 недели, у больных обеих групп наблюдения в виде достоверного снижения исходных показателей. На 12 неделе полученные положительные результаты в 1 группе достоверно отличались от аналогичных, во 2 группе. Известно, что периндоприл влияет на увеличение диаметра периферических сосудов за счет своего миорелаксирующего действия на гладкомышечные элементы сосудистой стенки (Н.П. Фролова, 2006). У ЭМГПС вазодилатирующее влияние на периферические сосуды реализуется через непрямое миорелаксирующее и ангиопротекторное действие (З.А. Суслина, 2002). Таким образом, вазоспастическая реакция проявлялась у большинства пациентов, страдающих ХП, и благоприятный эффект в этом плане оказывают как периндоприл, так и ЭМГПС - устраняя реакции вазоспазма. В группе сравнения достоверного снижения вазоконстрикции не установлено. Сказанное подтверждают и результаты проведенного корреляционного анализа. Выявлена прямая умеренной силы положительная связь между КПТ обострения ХП и вазоконстрикцией. Следовательно, существует прямая зависимость между тяжестью течения ХП и вазоспазмом, состоянием тонуса сосудов. Известно, что величина комплекса интима-медиа (ВКИМ) играет роль маркера атеросклеротического процесса, а значит и дисфункции эндотелия. Корреляционный анализ выявил обратную умеренной силы связь между ВКИМ и ЭЗВД, а также прямую умеренной силы связь между ВКИМ и вазоспазмом. Корреляция между ВКИМ и уровнем ОХС - сильная и прямая, а между ВКИМ и уровнем ХЛПНП - прямая умеренной силы, между ВКИМ и уровнем ХЛПВП - обратная сильная.

В соответствии с поставленной задачей проведено исследование реакций и состояние тонуса вегетативной нервной системы (ВНС) пациентов по анализу вариабельности ритма сердца (ВСР). Основные параметры ВСР исходно находились ниже нормы, свидетельствуя о значительных нарушениях, дисфункции вегетативного отдела, сопровождающих продолжительный воспалительный процесс в ПЖ. Суть последнего состоит в ослаблении и снижении мощности вегетативной регуляции, что нарушает баланс между отделами ВНС. Данные изменения, в конечном счете, оказывают, безусловно, своё влияние не только на уровне одного органа, но и организма в целом. Вероятно, эти факты в немаловажной степени ответственны за полиморбидность и клиническую тяжесть ХП. В ходе проводимой терапии мы получили значительные и достоверные положительные изменения показателей ВСР в обеих группах наблюдения. Так во 2 группе наблюдения с ростом общей мощности спектра (TP) и волн высокочастотного спектра (HF) изменился сложившийся дисбаланс: от доминирующего симпатического отдела к сбалансированному состоянию через увеличение мощности парасимпатического отдела у 79, 4% пациентов. Тип регулирования ВСР при этом меняется с гуморально-метаболического (низшего) на рефлекторный (автономный), являющийся, как известно, наиболее физиологичным. Данные сдвиги мы связываем с дополнительно использованным в основной схеме проводимого лечения препаратом периндоприлом. Эти изменения и достоверное улучшение вегетативной регуляции мы объясняем механизмом влияния препарата на активность АПФ в ЦНС и ВНС. В 1 группе, где дополнительно пациенты получали ЭМГПС, также достоверно увеличились показатели HF и TP, обеспечив, таким образом, у 67, 6% пациентов восстановление сбалансированного вегетативного контроля. Положительный эффект препарата ЭМГПС на ВНС можно объяснить его ноотропным и антиоксидантным действием, влиянием на метаболические процессы в нервных клетках.