Рис. 2. Регрессионный анализ зависимости Nv олигодендроцитов от возраста в слое 6 (А) и подлежащем белом веществе (Б) поля 10
Рис. 3. Регрессионный анализ зависимости числа перикапиллярных олигодендроцитов от возраста в слое 5 поля 10
Двухфакторный регрессионный анализ не выявил влияния нейролептиков на зависимость Nv олигодендроцитов от возраста в слое 6 (F=0,20, df=2,10, p=0,8) и подлежащем белом веществе (F=0,49, df=2,10, p=0,6) поля 10 при шизофрении.
Перикапиллярные олигодендроциты. В контрольных случаях однофакторный регрессионный анализ показал статистически значимую зависимость численной плотности перикапиллярных олигодендроцитов от возраста в слое 5 поля 10 (F=8,58, df=1,30, р=0,006). Однако при шизофрении такая зависимость не была выявлена (F=2,78, df=1,30, р=0,1) (рис. 3).
Двухфакторный регрессионный анализ не выявил влияния нейролептиков на численность перикапиллярных олигодендроцитов (F=0,49, df=2,10, р=0,6) в слое 5 поля 10 при шизофрении.
Обсуждение
Установлено, что число олигодендроцитов в префронтальной коре в норме растет с возрастом. Статистически значимая зависимость Nv олигодендроцитов от возраста выявлена в слое 6 и в подлежащем белом веществе поля 9 и поля 10. Однако при шизофрении, БАР и МД такая зависимость отсутствовала. Статистически значимая зависимость численности перикапиллярных олигодендроцитов от возраста также выявлена в слое 5 поля 10 в норме. При шизофрении такой зависимости выявлено не было. Таким образом, существующее в норме возрастное увеличение Nv олигодендроцитов нарушено при шизофрении и аффективных расстройствах.
Полученные результаты согласуются с тем, что пролиферация предшественников олигодендроцитов, последующие дифференцировка и созревание, процесс миелинизации в коре головного мозга у человека в норме продолжаются до 40 лет [11, 15]. Эти же временные особенности процессов миелинизации подтверждены в исследованиях на животных. Установлено, что в коре головного мозга высших обезьян и крыс число олигодендроцитов существенно увеличивается с возрастом [16, 17]. Исследования головного мозга человека современными методами нейровизуализации (диффузионная тензорная томография) и изучение его после аутопсии гистологическими методами также показали, что в норме процесс миелинизации в головном мозге начинается после рождения и продолжается вплоть до 45 лет [12].
При шизофрении и аффективных расстройствах процессы миелинизации, характеризующиеся пролиферацией и дифференцировкой олигодендроцитов в головном мозге, существенно нарушены.
Выявленное нами снижение Nv олигодендроцитов в подлежащем белом веществе при этих заболеваниях согласуется с данными о нарушениях в белом веществе и миелинизированных нервных трактах, осуществляющих связь между лобными и височными долями. Снижение фракциональной анизотропии обнаружено в cingulum, дугообразных и крючковатых пучках белого вещества [18, 19] при шизофрении. Снижение фракциональной анизотропии выявлено также в белом веществе префронтальной коры при БАР [20, 21] и МД [22].
Следует отметить работы, в которых исследована взаимосвязь микроструктурных изменений в белом веществе и миелинизированных трактах с клиническими симптомами и показателями функциональных тестов у больных.
В них показано, что снижение фракциональной анизотропии в белом веществе префронтальной коры положительно коррелирует с выраженностью негативной симптоматики [23], а снижение фракциональной анизотропии в ассоциативных пучках, связывающих лобные и височные доли, положительно коррелирует с нарушениями исполнительских функций [24].
При исследовании аутопсийного мозга больных эндогенными заболеваниями принимали во внимание возможное влияние длительного приема нейролептиков на численность олигодендроцитов, поскольку некоторые исследователи [25, 26] полагают, что длительный прием нейролептитиков оказывает повреждающее воздействие на олигодендроциты.
Другие исследователи, наоборот, считают, что нейролептики оказывают защитное влияние на олигодендроциты [27]. Однако мы не обнаружили воздействия нейролептической терапии на Nv олигодендроцитов ни при шизофрении, ни при БАР.
Таким образом, настоящее исследование свидетельствует о том, что нейролептики не влияют на Nv олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и БАР. Этот вывод подтверждается также фактом выраженного дефицита олигодендроцитов в группе больных МД, которые не принимали нейролептики.
Кроме того, в экспериментах на обезьянах показано, что длительное введение нейролептиков (галоперидола и оланзапина) не влияет на Nv олигодендроцитов в коре головного мозга [28].
Все сказанное выше позволяет нам сделать заключение о том, что выявленный дефицит олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах не зависит от лечения нейролептиками, а является признаком, характерным для этих заболеваний.
Проведенный анализ позволил конкретизировать существующие представления о причинах нарушения процессов миелинизации в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах. Мы считаем, что структурной основой этих нарушений является снижение числа олигодендроцитов в сером и белом веществе коры. Сходство выявленных изменений олигодендроцитов при эндогенных психических заболеваниях предполагает наличие общих патогенетических механизмов, лежащих в основе снижения численности этих клеток.
Однако причины дефицита олигодендроцитов при эндогенных психозах остаются, к сожалению, неизученными. Недавние исследования свидетельствуют о снижении пролиферативной способности стволовых NG2 клеток [29] и о нарушении процессов созревания олигодендроцитов [5, 6] и процессов миелинизации [2, 8] в головном мозге при эндогенных психозах.
Исследователи [30, 31] предположили, что дефицит олигодендроцитов может быть связан с нарушением генов, регулирующих клеточный цикл. Кроме того, имеются данные о том, что созревающие олигодендроциты особенно чувствительны к повреждающему влиянию эпигенетических факторов [32], таких как оксидативный стресс [33] и глутаматная токсичность [34].
Таким образом, на основании результатов настоящей работы и данных литературы сделано предположение, что нарушение процессов пролиферации и созревания олигодендроцитов в головном мозге при эндогенных психозах является морфологической основой нарушения связей между областями коры.
Литература
1. Haroutunian V., Davis K. L. Introduction to the special section: Myelin and oligodendrocyte abnormalities in schizophrenia // Int. J. Neuropsychopharm. - 2007. - V. 10, № 4. - P. 499--502.
2. Davis K. L. et al. White matter changes in schizophrenia evidence for myelin-related dysfunction // Arch. Gen. Psychiatry. - 2003. - V. 60, № 5. - P. 443--456.
3. Flynn S. W. et al. Abnormalities of myelination in schizophrenia detected in vivo with MRI, and post-mortem with analysis of oligodendrocyte proteins // Mol. Psychiatry. - 2003. - V. 8, № 9. - P. 811--820.
4. Dracheva S. et al. Myelin-associated mRNA and protein expression deficits in the anterior cingulate cortex and hippocampus in elderly schizophrenia patients // Neurobiol. Disease. - 2006. - V. 21, № 3. - P. 531--540.
5. Hakak Y. et al. Genome-wide expression analysis reveals dysregulation of myelination-related genes in chronic schizophrenia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - V. 98, № 8. - P. 4746--4751.
6. Bahn S. Gene expression in bipolar disorder and schizophrenia: new approaches to old problems // Bipolar. Disord. - 2002. - V. 4, № 1. - P. 70--72.
7. Bartzokis G. et al. Dysregulated brain development in adult men with schizophrenia: a magnetic resonance imaging study // Biol. Psychiatry. - 2003. - V. 53, № 5. - P. 412--421.
8. Uranova N. et al. Electron microscopy of oligodendroglia in severe mental illness // Brain. Res. Bull. - 2001. - V. 55, № 5. - P. 597--610.
9. Uranova N. A. et al. Oligodendroglial density in the prefrontal cortex in schizophrenia and mood disorders: a study from the Stanley Neuropathology Consortium // Schizophr. Res. - 2004. - V. 67, № 2--3. - P. 269--275.
10. Vostrikov V. et al. Deficit of pericapillary oligodendrocytes in the prefrontal cortex in schizophrenia // World J. Biol. Psychiatry. - 2008. - V. 9, № 1. - P. 34--42.
11. Yakovlev P. I., Lecours A. R. The myelogenetic cycles of regional maturation of the brain / A. Minkowski editor // Regional Development of the Brain in Early Life. - Oxford : Blackwell Scientific, 1967. - P. 3--70.
12. Bartzokis G. et al. Dysregulated brain development in adult men with schizophrenia: a magnetic resonance imaging study // Biol. Psychiatry. - 2003. - V. 53, № 5. - P. 412--421.
13. Gundersen H. J., Jensen E. B. The efficiency of systematic sampling in stereology and its prediction // J. Microscopy. - 1987. - V. 147, № 3.
14. Sarkisov S. A. et al. Cytoarchitecture of the human cortex. - Moscow, 1949.
15. Jernigan T. L., Fennema-Notestine C. White matter mapping is needed // Neurobiol. Aging. - 2004. - V. 25, № 1. - P. 37--39.
16. Sandell J. H., Peters A. Effects of age on the glial cells in the rhesus monkey optic nerve // J. Comp. Neurology. - 2002. - V. 445, № 1. - P. 13--28.
17. Peters A., Sethares C. Oligodendrocytes, their progenitors and other neuroglial cells in the aging primate cerebral cortex // Cereb. Cortex. - 2004. - V. 14, № 9. - P. 995--1007.
18. Foong J. et al. Neuropathological abnormalities in schizophrenia: evidence from magnetization transfer imaging // Brain. - 2001. - V. 124, № 5. - P. 882--892.
19. Kubicki M. et al. Cingulate fasciculus integrity disruption in schizophrenia: a magnetic resonance diffusion tensor imaging study // Biol. Psychiatry. - 2003. - V. 54, № 11. - P. 1171--1180.
20. Adler C. M. et al. Evidence of white matter pathology in bipolar disorder adolescents experiencing their first episode of mania: a diffusion tensor imaging study // Am. J. Psychiatry. - 2006. - V. 163, № 2. - P. 322--324.
21. Beyer J. L. et al. Cortical white matter microstructural abnormalities in bipolar disorder // Neuropsychopharmacology. - 2005. - V. 30, № 12. - P. 2225--2229.
22. Alexopoulos G. S. et al. Frontal white matter microstructure and treatment response of late-life depression: A preliminary study // Am. J. Psychiatry. - 2002. - V. 159. - P. 1929--1932.
23. Shin Y. W. et al. Increased water diffusivity in the frontal and temporal cortices of schizophrenic patients // Neuroimage. - 2006. - V. 30, № 4. - P. 1285--1291.
24. Schlosser R. G. et al. White matter abnormalities and brain activation in schizophrenia: A combined DTI and fMRI study // Schizophr. Res. - 2007. - V. 89. - P. 1--3, 1--11.
25. Ho B.-C. et al. Long-term antipsychotic treatment and brain volumes: a longitudinal study of first-episode schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. - 2011. - V. 68, № 2. - P. 128--137.
26. Moncrieff J., Leo J. A systematic review of the effects of antipsychotic drugs on brain volume // Psycholog. Med. - 2010. - P. 1--14.
27. Gritti A. et al. Effects of developmental age, brain region, and time in culture on long-term proliferation and multipotency of neural stem cell populations // J. Comp. Neurolog. - 2009. - V. 517, № 3. - P. 333--349.
28. Konopaske G. T. et al. Effect of chronic antipsychotic exposure on astrocyte and oligodendrocyte numbers in macaque monkeys // Biol. Psychiatry. - 2008. - V. 63, № 8. - P. 759--765.
29. Reif A. et al. Neural stem cell proliferation is decreased in schizophrenia, but not in depression // Mol. Psychiatry. - 2006. - V. 11, № 5. - P. 514--522.
30. Kern R. S. et al. The MCCB impairment profile for schizophrenia outpatients: results from the MATRICS psychometric and standardization study // Schizophr. Res. - 2011. - V. 126, № 1--3. - P. 124--131.
31. Katsel P. et al. Abnormal indices of cell cycle activity in schizophrenia and their potential association with oligodendrocytes // Neuropsychopharmacology. - 2008. - V. 33. - P. 2993--3009.
32. Copray S. et al. Epigenetic mechanisms facilitating oligodendrocyte development, maturation, and aging // Glia. - 2009. - V. 57, № 15. - P. 1579--1587.
33. Mahadik S. P., Scheffer R. E. Oxidative injury and potential use of antioxidants in schizophrenia. Prostaglan. Leukotr. Essent // Fatty Acids. - 1996. - V. 55, № 1--2. - P. 45--54.
34. Matute C. Interaction between glutamate signalling and immune attack in damaging oligodendrocytes // Neuron Glia Biology. - 2007. - № 3--4. - P. 281--285.