Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России
Бронхообструктивный синдром у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: внепищеводное проявление заболевания или бронхиальная астма
Г.Л. Юренев
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) развивается при повторяющемся забросе в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, что сопровождается воспалительными изменениями слизистой оболочки (СО) дистального отдела пищевода и появлением типичных клинических симптомов. Факторами, предрасполагающими к появлению патологических гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР), являются:
· нарушения барьерной функции нижнего пищеводного сфинктера (НПС), в том числе при наличии грыжи пищеводного отверстия диафрагмы;
· снижение давления в НПС или учащение его спонтанных расслаблений (в норме преходящие расслабления НПС способствуют освобождению желудка от воздуха, проглоченного во время еды). Классификация, предложенная Всемирным конгрессом гастроэнтерологов в Бангкоке (2002 г.), разделила понятия «эрозивная ГЭРБ», при которой рефлюкс-эзофагит сопровождается эрозивно-язвенным поражением СО пищевода, и «неэрозивная рефлюксная болезнь» (НЭРБ), при которой имеют место только катаральные изменения либо эндоскопические проявления полностью отсутствуют. Одним из решений Всемирного конгресса в Монреале (2005 г.) было уточнение обсуждавшегося ранее вопроса о разделении проявлений заболевания на пищеводные и внепищеводные синдромы. К первым относят типичные рефлюксные симптомы (изжога, регургитация, отрыжка, дисфагия, одинофагия и др.), рефлюксную боль в грудной клетке и состояния с органическим поражением пищевода (рефлюкс-эзофагит, пептическая стриктура пищевода, пищевод Барретта, аденокарцинома пищевода). Внепищеводные проявления подразделяются на синдромы, связь которых с ГЭРБ достоверно установлена (кашель, ларингит, бронхиальная астма - БА, эрозии зубной эмали), и синдромы, связь которых с ГЭРБ предполагается (фарингит, синусит, идиопатический фиброз легких, рецидивирующий средний отит) [48].
Именно внепищеводная симптоматика все больше привлекает внимание врачей в последние годы, поскольку она нередко доминирует в клинической картине ГЭРБ, затрудняет ее диагностику, приводит к ошибкам в терапии и, следовательно, негативно сказывается на качестве жизни пациентов и прогнозе заболевания.
Респираторная симптоматика на фоне ГЭРБ часто встречается в клинической практике, при этом наибольшее значение имеют кашель и бронхоспастический синдром [2, 4, 24, 37,49]. С другой стороны, установлена высокая распространенность ГЭР среди больных БА, а также приводятся убедительные данные о взаимном влиянии этих патологических состояний друг на друга [1,2,4].
Клиническая взаимосвязь ГЭРБ и БА
Серьезное изучение взаимосвязи между патологией верхнего отдела пищеварительного тракта и нарушениями со стороны бронхолегочной системы началось в последние 30-35 лет. Это стало возможным после широкого внедрения в клиническую практику метода 24-часовой рН-метрии, позволяющей достоверно регистрировать и количественно описывать кислые ГЭР и щелочные дуоденогастроэзофагеальные рефлюксы. Было установлено, что заброс кислого желудочного содержимого в пищевод, приводящий к снижению в его просвете рН, может служить причиной разных внепищеводных симптомов, в том числе связанных с поражением органов дыхания. C.Ruhl и J.Everhart выполнили крупное когортное популяционное исследование, наблюдая за больными с ГЭРБ (более 8500 человек) в течение 20 лет. Было показано, что даже у тех пациентов, у которых в начале исследования не была диагностирована бронхолегочная патология, к концу периода наблюдения значительно увеличился риск госпитализации из-за разного рода заболеваний органов дыхания [38]. В исследовании H.El-Serag и соавт. на большом клиническом материале (1366 больных) было установлено, что у пациентов с эрозивным эзофагитом и стриктурой пищевода риск развития БА и хронической обструктивной болезни легких почти в 2 раза выше, чем у лиц без поражения пищевода [16].
Эпидемиологические исследования определили, что частота встречаемости классических симптомов ГЭРБ (изжога, кислая отрыжка, регургитация, боль в эпигастрии и дисфагия) значительно выше среди больных БА, чем в общей популяции [8, 18, 24, 37, 49]. По разным оценкам, распространенность симптомов ГЭР среди больных БА составляет от 33 до 87,3% [2, 24, 37]. В частности, S.Harding и соавт. выявили клинические симптомы ГЭР у 164 (82%) из 199 больных БА [22]. Помимо этого, была отмечена высокая частота сочетания ГЭР с кашлем (90,5%) и другими респираторными симптомами (78,8%), которые считали совпадающими с рефлюксом, если значение рН в пищеводе ниже 4 отмечалось одновременно с респираторным событием или за 5 мин до его начала.
G.Gatto и соавт. выявили зависимость тяжести течения БА от выраженности рефлюксов: частые симптомы ГЭР наблюдались у 70, 46 и 30% больных БА соответственно тяжелого, среднетяжелого и легкого течения [19]. Горизонтальное положение тела и прием пищи были ассоциированы с учащением и утяжелением симптомов астмы. В течение 6 мес перед исследованием 27% пациентов принимали антисекреторные препараты, а при тяжелом течении БА таких больных было 68%.
При анализе данных рН-метрии у больных БА было выявлено более длительное воздействие кислого содержимого желудка на СО пищевода, в том числе и в ночное время, по сравнению с группой контроля [43]. Приведенные данные позволяют рассматривать ГЭР в качестве дополнительного негативного фактора, влияющего на тяжесть течения БА. С другой стороны, лечение ГЭРБ может приводить к улучшению контроля над астмой, сопоставимому с усилением базисной терапии (увеличением дозы ингаляционных глюкокортикостероидов) [6,25]. Было также установлено, что патологические ГЭР и рефлюкс-эзофагит у больных БА чаще выявляются в фазу обострения заболевания. С.И. Эрдес и А.В. Новикова, обследуя страдающих БА детей, выявили признаки эзофагита в фазу ремиссии, во время приступа и в периоде после приступа соответственно в 24, 35,6 и 33,3% случаев [9]. Кроме того, было установлено, что частота выявляемых эпизодов ГЭР напрямую зависит от длительности течения астмы [1].
Есть данные, что у пациентов с сочетанием БА и ГЭРБ имеется взаимное отягощение этих патологических состояний [1, 7], в том числе ГЭР способствуют развитию плохо контролируемой БА [11, 25]. Однако при этом важно отметить, что почти в 1/3 случаев у больных БА имеют место «немые рефлюксы», которые регистрируются с помощью инструментальных методов, но при этом никак не ощущаются пациентами субъективно [39]. Это создает дополнительные трудности в диагностике ГЭРБ у больных БА и свидетельствует о необходимости тщательного обследования у данной категории пациентов верхних отделов пищеварительной системы.
Патогенетические аспекты сопряженности ГЭРБ и БА имеют две стороны: механизмы, предрасполагающие к развитию БА на фоне ГЭРБ, и механизмы, способствующие развитию ГЭРБ у больных БА.
Патогенетические механизмы развития БА на фоне ГЭРБ
Выделяют два основных патогенетических аспекта влияния ГЭРБ на симптомы и течение БА: рефлекторный механизм, опосредуемый ветвями блуждающего нерва, и микроаспирация рефлюксата в дыхательные пути (ДП) (рис. 1).
Рис. 1. Схема патогенеза респираторных проявлений при ГЭРБ
Рефлекторный механизм
Пищевод и бронхиальное дерево развиваются из одного зародышевого листа (энтодермы), имеют сходную иннервацию разными ветвями блуждающего нерва и, соответственно, для них характерна определенная согласованность функций. Поэтому раздражение СО пищевода кислым желудочным содержимым при ГЭР способно вызывать спазм гладкой мускулатуры ДП, опосредованный через n. vagus. При воздействии кислоты на дистальные отделы пищевода афферентные нервные импульсы по ветвям блуждающего нерва направляются в центральную нервную систему (в область ствола мозга), а оттуда по эфферентным путям возвращаются не только к пищеводу, но могут поступать и в другие органы, имеющие парасимпатическую иннервацию, в том числе в бронхи.
Рефлекторная теория бронхоспазма была подтверждена во многих клинических исследованиях. P.Mansfield и соавт. проводили перфузию пищевода соляной кислотой (НС1) пациентам, страдавшим БА и рефлюкс-эзофагитом, что вызывало возрастание легочного сопротивления и быстрое его снижение после стихания симптомов рефлюкса [31]. Во многих других исследованиях были продемонстрированы увеличение бронхиального сопротивления, повышение степени реактивности бронхов (по результатам ингаляционного теста с метахолином) [49] и развитие бронхоконстрикции после воздействия кислоты на СО пищевода. Значительно реже выявлялось нарушение спирометрических показателей: объема форсированного выдоха за 1-ю секунду, пиковой скорости выдоха (ПСВ), жизненной емкости легких, форсированной жизненной емкости легких, максимальных объемных скоростей (МОС) на уровнях 25, 50 и 75% форсированной жизненной емкости легких - МОС25, МОС50, МОС75, и др. [39].
В значительно меньшем числе работ при выполнении кислотной перфузии пищевода [17] либо при рН-метрической регистрации спонтанных кислотных рефлюксов [14] у больных БА не было выявлено динамики респираторных симптомов, показателей пикфлоуметрии (ПФМ) или потребности в бронхолитиках.
По мнению Р.И. Плешко и соавт., ведущей причиной обструктивных нарушений у больных с патологическими ГЭР могут быть обтурирующие слизистые пробки, образующиеся за счет гиперпродукции бокаловидными клетками бронхиального эпителия вязкого секрета [7]. Поскольку процесс образования слизи в бронхах стимулируется парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы, то данный феномен (как и повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, о котором шла речь ранее) может быть следствием опосредуемой вагусом рефлекторной реакции, запускаемой раздражением СО пищевода желудочным рефлюксатом. Поскольку частота ГЭР возрастает в ночное время, а образующаяся бронхиальная слизь воздействует на ирритантные рецепторы ДП, то это способно объяснить преобладание ночных приступов кашля и диспноэ у больных ГЭРБ-индуцированной БА.
Таким образом, триггерная роль ГЭР в развитии приступов удушья заключается в том, что при раздражении окончаний блуждающего нерва в нижней трети пищевода желудочным соком индуцируется бронхоконстрикция и/или гиперсекреция слизи. Этот рефлекторный механизм рассматривается как один из основных патогенетических аспектов сопряженности ГЭРБ и БА.
Механизм микроаспирации
Впервые случай бронхоспазма, вызванный аспирацией желудочного содержимого в бронхи, был описан C.Mendelsohn в 1946 г. [33]. В дальнейшем в опытах на кошках было продемонстрировано, что поступление НС1 в трахею вызывает увеличение легочного сопротивления в 4,65 раза, тогда как орошение ею пищевода повышает данный показатель только в 1,5 раза. Это свидетельствует о том, что микроаспирация НС1 является более сильным фактором бронхоспазма, ассоциированного с ГЭРБ, чем просто кислотное раздражение пищевода [47]. При одновременном выполнении рН-метрии трахеи и пищевода с параллельным проведением ПФМ у больных БА, ассоциированной с ГЭРБ, было показано, что снижение рН в трахее с 7,1 до 4,1 сопровождается одновременным снижением ПСВ более чем на 20% (84±16 л/мин). В случаях ГЭР без признаков аспирации уровень падения ПСВ отличается на порядок (8±4 л/мин) [26]. Таким образом, связь микроаспирации НС1 со стимуляцией рефлексогенных зон СО бронхов также вполне определенно доказана.
В реальной жизни, по-видимому, действуют и тот и другой указанные механизмы, обусловливающие взаимосвязь ГЭРБ и БА.
Патогенетические механизмы развития ГЭРБ на фоне БА
Распространенность БА в общей популяции в зависимости от географической зоны и возраста обследуемых пациентов составляет от 4 до 10% [5, 6]. Больные БА обладают рядом клинических особенностей, которые способны вызывать развитие ГЭР (рис. 2), в том числе:
· Парасимпатикотония. Повышенный тонус блуждающего нерва определяет гиперхолинергический ответ на неспецифические стимулы многих систем организма, в том числе стимулирует секрецию НСl [30].
· Кашель может запускать рефлекторный механизм расслабления НПС (не только ГЭР являются причиной рефлекторного кашля, но и, наоборот, кашель вызывает рефлекторный рефлюкс) [40].
· Любое изменение градиента давления между грудной клеткой и брюшной полостью влияет на тонус НПС [34]. С одной стороны, на фоне экспираторного диспноэ имеет место увеличение внутригрудного давления (ВГД). С другой стороны, кашель, помимо упомянутого ранее рефлекторного влияния, повышая давление в брюшной полости, механическим путем усиливает относительную недостаточность НПС. Поэтому обструкция ДП является триггером преходящих расслаблений НПС с возрастанием количества и длительности эпизодов ГЭР [30,41, 50].
· Смещение ножек диафрагмы, участвующих в формировании пищеводно-желудочного барьера, обусловлено легочной гиперинфляцией - ЛГИ (синдромом гипервоздушности легких) и повышением ВГД, которые характерны для бронхообструктивных заболеваний [34]. Дисфункция ножек диафрагмы наиболее выражена при значительном напряжении дыхательной мускулатуры во время приступа удушья [41] и является одной из важнейших причин триггерного воздействия обструкции ДП в отношении преходящих расслаблений НПС.
Рис. 2. Механизмы ГЭР при кашле и БА
Принимая во внимание указанные механизмы, представляется закономерным, что провоцируемый ингаляцией метахолина бронхоспазм усиливает расслабление НПС и количество эпизодов ГЭР [50]. Нарушение бронхиальной проходимости у больных БА значительно увеличивает число преходящих расслаблений НПС и связанных с ними эпизодов ГЭР, при этом купирование обструктивных нарушений ингаляционным введением сальбутамола снижает количество преходящих расслаблений НПС до уровня, близкого к исходному, и препятствует дальнейшему возникновению ГЭР [41].
· Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), являясь еще одним важным фактором риска ГЭР, встречается у больных БА значительно чаще, чем в общей популяции. Вероятно, это обусловлено повышением внутрибрюшного давления (ВБД) во время упорного кашля и экспираторного диспноэ при астматических приступах. В частности, E.Mays и соавт. выявили наличие ГПОД у 64% больных БА и 19% пациентов в группе контроля [32]. S.Sontag и соавт. диагностировали ГПОД у 58% лиц, страдающих БА [45]. В работе R.Carmona-Sanchez и соавт. наличие ГПОД было установлено у 62% астматиков и 34% пациентов без БА (р=0,02) [10]. В других исследованиях было показано, что при наличии ГПОД у пациентов с БА после преходящего расслабления НПС развиваются эпизоды ГЭР [34,41].