Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет (СПбГПМУ)
Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей (НМЦЗД)
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова (РНИМУ им. Н.И. Пирогова)
Бронхиальная астма и ожирение у детей: что мы знаем
Новик Г.А., Халева Е.Г.,
Макарова С.Г., Жданова М.В.
РЕЗЮМЕ
Результаты большого количества исследований указывают на взаимосвязь ожирения и бронхиальной астмы у детей. В обзоре рассмотрены механизмы развития «тучной астмы»: анатомические изменения дыхательных путей, системное воспаление, продукция адипокинов, нарушение метаболизма глюкозы и инсулина, генетические и эпигенетические факторы, изменения в микробиоме дыхательных путей и (или) кишечника. Показано, что пациенты с «тучной астмой» отличаются более тяжелым течением болезни, низким качеством жизни и снижением ответа на противоастматическую терапию. Снижение массы тела у детей с астмой может привести к улучшению самочувствия пациентов, но данные об эффективности терапевтических вмешательств у таких детей ограничены.
Ключевые слова: дети, подростки, бронхиальная астма, ожирение, физическая активность, питание.
ABSTRACT
Asthma and obesity in children: what do we know?
Novik G.A., Khaleva E.G., Makarova S.G., Zhdanova M.V.
St. Petersburg State Pediatric Medical University
National Medical Research Center for Children's Health (NMRCCH)
Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU)
The results of a large number of studies indicate the relationship of obesity and bronchial asthma in children. The review highlights the mechanisms of development of the so-called obese asthma: morphological changes in the respiratory tract, systemic inflammation, adipokine production, impaired glucose and insulin metabolism, genetic and epigenetic factors, changes in the microbiome of the respiratory tract and(or) intestines. The relationship of asthma and obesity can have both a genetic basis and can occur under the influence of a complex of pathogenic factors, and they can be especially important at the “early programming” stage. Obesity increases the risk of asthma development, and in patients with existing asthma due to a number of mechanisms it increases the severity or makes it difficult to achieve control of asthma. Studies showed that patients with obese asthma are distinguished by a more severe course of the disease, poor quality of life and a decreased response to therapy for asthma. Weight loss in children with asthma can lead to an improved well-being of patients, but data on the effectiveness of therapeutic interventions in these children is limited. Comorbidity of asthma and obesity is a complex multifactorial phenotype in children, which requires further study. Being overweight or obese needs to be taken into account as part of asthma treatment in this category of patients.
Key words: children, adolescents, bronchial asthma, obesity, physical activity, nutrition.
ВВЕДЕНИЕ
Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о росте распространенности бронхиальной астмы (БА) в мире. Согласно отчету Глобальной сети астмы (The Global Asthma Network), в настоящее время около 334 млн человек страдают данным заболеванием, 14% из них - дети [1]. По данным III фазы международного исследования БА и аллергии детского возраста (International Study of Asthma and Allergies in Childhood, ISAAC), распространенность симптомов БА у детей дошкольного возраста составила 11,1%; у детей 6-7 лет - 11,6%; среди подростков 13-14 лет - 13,2-13,7% [2]. В российском исследовании, проведенном в 2008-2009 гг. в двух клинических центрах (г. Москва и г. Томск), согласно опроснику GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network - Глобальная сеть по аллергии и астме в Европе), было показано, что среди подростков 15-17 лет установленный диагноз имели 7,1%, симптомы БА встречались у 19,9% [3]. Из числа последних диагноз БА был верифицирован у каждого четвертого (5,1%) подростка, что почти в 2 раза превышает данные официальной статистики распространенности БА [3]. Эти данные показывают важность своевременной диагностики астмы, а также контроль факторов, которые повышают риск формирования и тяжелого течения БА [4].
Целью настоящего обзора является анализ результатов исследований, посвященных коморбидности астмы и ожирения у детей, или «тучной астме» (obese asthma). Также мы приводим анализ научных данных, подтверждающих связь между ожирением и астмой, и механизмов, которые могут привести к сочетанию этой патологии.
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И ОЖИРЕНИЕ КАК СОЧЕТАННАЯ ПАТОЛОГИЯ У ДЕТЕЙ
Связь между избыточной массой тела и БА, по всей видимости, имеет двусторонний характер. Так, в отечественном исследовании определяли показатели физического развития 279 подростков в дискретные периоды жизни (10, 14 и 17 лет): 120 подростков основной группы (детей с БА) сравнивали с 159 подростками без хронических заболеваний органов дыхания аналогичного возраста [5]. Было показано, что, по сравнению с контрольной группой, среди пациентов с БА (в 10 лет для девушек и в 17 лет для юношей) чаще встречались избыточная масса тела и ожирение [5]. другом исследовании при обследовании 46 детей с ожирением в возрасте от 7 до 16 лет оценивали спирограмму и силу респираторной мускулатуры по параметрам максимального инспираторного давления на уровне ротовой полости (М1Р), максимального экспираторного давления на уровне ротовой полости (МЕР) и назального инспира- торного давления в тесте на дыхание (эшИ-тест). Было показано, что у детей с ожирением и наличием жалоб на одышку отмечалась дисфункция дыхательной мускулатуры, у 44% имелось снижение силы дыхательной мускулатуры (до 80% от норматива) по показателю М1Р и 38% - по МЕР. Авторы пришли к выводу, что мониторинг состояния функции внешнего дыхания и оценка силы дыхательной мускулатуры у детей с ожирением способствуют раннему выявлению у них нарушений функции дыхательной системы [6].
Еще в одном исследовании оценивалась эффективность лечебной программы по ведению детей с бронхиальной астмой на фоне сопутствующего ожирения, в течение которой проводился подбор противовоспалительной терапии и диеты для снижения массы тела, а также обучение в астма-школе. Реабилитационная программа была проведена 76 детям, и через год у 67% из них отмечалась нормализация массы тела и прирост показателей функции внешнего дыхания (в частности, ОФВ1), который составил в среднем 28% в сравнении с 20% в контрольной группе, где применялась лишь одна противовоспалительная терапия.
Таким образом, результаты проведенного исследования показали высокую эффективность реабилитационной программы, направленной, в том числе, на снижение массы тела у детей с БА и ожирением на фоне базисной терапии [7]. Недавно был опубликован метаанализ, в который были включены результаты шести проспективных когортных исследований влияния массы тела на риск развития астмы. Данный метаанализ показал, что у детей с ожирением существует в 2 раза выше риск развития астмы по сравнению с детьми с нормальной массой тела. Это свидетельствует о том, что ожирение является одним из факторов риска развития астмы у детей [8].
Сочетание астмы с ожирением у ребенка приводит к утяжелению течения заболевания. Так, среди детей с астмой ожирение приводит к учащению ее симптомов, ухудшению контроля [9-11], более частым или тяжелым обострениям [12-14], уменьшению ответа на ингаляционные кортикостероиды [15] и более низкому качеству жизни [16]. При анализе 100 тыс. госпитализаций во время обострения астмы у детей, наличие ожирения было ассоциировано с более высокой частотой применения искусственной вентиляции легких и длительным периодом пребывания в стационаре [13].
В метаанализе 14 исследований, охватывающих более 108 тыс. участников (матери и их дети), ожирение у матерей, а также избыточная масса тела у 21-31% матерей во время беременности были связаны с более высоким (на 16%) риском развития астмы у их детей [17]. Аналогичные результаты были представлены в исследовании, в котором приняли участие 13 тыс. матерей с избыточной массой тела (ожирением) до беременности. Избыточная масса тела (ожирение) привела к увеличению вероятности возникновения астмы у детей на 19-34% [18]. В этом исследовании было показано, что у мальчиков чаще возникала неатопическая астма, девочек - атопическая.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
астма ожирение дети бронхиальный
Получены данные о возможной генетической предрасположенности к коморбидности астмы и ожирения. Так, в большом исследовании, включавшем более 23 тыс. детей, только DENND1B (домен DENN, содержащий 1B) был связан как с индексом массы тела, так и с астмой [19]. Исследования также показали взаимосвязь между ожирением и генами, влияющими на астму, включая ген, контролирующий трансмембранную передачу сигнала - PRKCA (протеинкиназа C альфа), и ген ADRB3 (адренергический рецептор бета 3), расположенный главным образом в жировой ткани и участвующий в регуляции липоли- за в адипоцитах [20, 21].
Сочетание астмы с ожирением также может быть вызвано и эпигенетическими механизмами. Недавнее исследование выявило значительные изменения метилирования ДНК в мононуклеар- ных клетках периферической крови у детей с ожирением и астмой [22]. Немаловажно значение может иметь фактор питания - в исследовании на мышах, а также с участием людей было показано, что активность гена CHI3L1 (хитиназа 3-подобный белок 1 - один из белков, участвующих в воспалении) может быть индуцирована диетой с высоким содержанием жиров, что влияет на центральное ожирение и симптомы астмы [23].
ДИЕТА И ПИЩЕВЫЕ ВЕЩЕСТВА
Питание имеет немаловажное значение как в развитии бронхиальной астмы, так и ожирения, причем ключевое значение, возможно, имеет именно «раннее программирование» - комплекс факторов, влияющий на развитие ребенка в первые месяцы жизни [24-26]. Дети, находящиеся на грудном вскармливании [27, 28], а в дальнейшем - на «средиземноморской» диете [29, 30], отличаются более низким риском развития как ожирения, так и астмы. В одном исследовании было показано, что диета, богатая сладкими и молочными продуктами, была связана с повышенным риском развития астмы (с более высоким уровнем интерлейкина 17Р в сыворотке), тогда как частое потребление овощей и злаков было связано с более низким риском формирования астмы [31]. Есть данные, что немаловажную роль во влиянии пищевых привычек на развитие как астмы, так и ожирения может иметь влияние на иммунную систему поздних продуктов глико- зилирования, образующихся при реакции белков и углеводов под действием высоких температур. При этом ключевое значение имеет количество их, поступающих с пищей [32-34]. У пациентов с астмой употребление продуктов с высоким содержанием жира может привести к нейтрофиль- ному воспалению дыхательных путей и снижению бронходилатационного эффекта лекарственных средств [35]. Снижение обеспеченности витамином Э может иметь значение в формировании как ожирения, так и астмы [36, 37]. По данным Ь.Л. Ьаи1:епЬасЬег и соавт., недостаточная обеспеченность витамином Э коррелирует с низкими функциональными показателями легких у детей с астмой и ожирением, но не у детей с нормальной массой тела [38]. Известно также о влиянии достаточной обеспеченности омега-3 жирными кислотами на иммунные функции, что позволяет им оказывать как профилактическое действие в отношении астмы, так и повышать эффективность ее комплексной терапии [39-41].
ВОСПАЛЕНИЕ
На сегодняшний день недостаточно сведений о влиянии ожирения на атопическое воспаление, но в публикации, основанной на данных Национального исследования состояния здоровья и питания в США (ИНАПЕБ), ожирение ассоциировалось только с астмой у подростков без эозинофильного воспаления дыхательных путей. Однако ожирение было также связано и с повышением тяжести астмы у детей с астмой и эозинофильным воспалением дыхательных путей [42]. Эти результаты показывают, что ожирение предрасполагает к неатопической астме, в также утяжеляет течение заболевания у детей с атопической астмой.
МИКРОБИОМ
Состояние микробиоты является одним из ключевых факторов здоровья человека. Особенно важно ее влияние в периоде «раннего программирования», в том числе и показана его роль на самых ранних этапах онтогенеза в формировании аллергической патологии у ребенка в дальнейшем [43-45]. Воздействие антибиотиков в раннем возрасте ассоциируется с астмой и ожирением [46, 47]. Изменения в микробиоме носа или дыхательных путей также были описаны при астме [48]. Аналогичным образом изменения в микробиоме кишечника влияют на патогенез ожирения и атопических заболеваний (в том числе астмы) [4951]. Было показано, что пробиотические добавки снижают риск развития атопии, но не астмы [52]. Несколько факторов, связанных с астмой, включая проживание в городской среде, диета, кесарево сечение или частое использование антибиотиков, могут быть связаны с микробиомом и у некоторых детей - с ожирением. Однако для совершенствования терапевтических подходов у детей с ожирением и астмой с учетом их микро- биома необходимы дальнейшие исследования в этой области [53].
ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Инсулинорезистентность и метаболический синдром были ассоциированы со снижением функциональных показателей легких у подростков с астмой или без, но эффект был более выражен среди пациентов с астмой (ОФВ1 / ФЖЕЛ на 10% ниже, чем у здоровых подростков) [54]. Позднее было показано, что ожирение связано с гиперчувствительностью дыхательных путей у детей с астмой и инсулинорезистентностью, но не у пациентов с астмой и без инсулинорезистентности [55]. Потенциальные механизмы влияния резистентности к инсулину на развитие и течение астмы включают дисбаланс ТЬ1-ТЬ2 иммунного ответа, повышенную аллергическую сенсибилизацию, ок- сидативный стресс, дисфункцию гладких мышц дыхательных путей, пролиферацию фибробластов и повреждение эпителия дыхательных путей [56-60].
Кроме того, иммуномодулирующие эффекты ожирения, опосредованные через адипокины, включая лептин, также лежат в основе астмы у детей с ожирением [61, 62]. Не у всех детей с ожирением развивается астма, но инсулинорезистентность и дислипидемия могут играть определенную роль в более высокой предрасположенности к астме у детей с избыточной массой тела и ожирением. Так, в нескольких исследованиях была показана ассоциация дислипидемии и астмы вне зависимости от наличия ожирения [63-65]. В настоящее время очевидно, что фенотип пациентов с астмой и ожирением, или «тучная астма», требует дальнейшего изучения для оптимизации профилактических и терапевтических подходов [66].
ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Снижение физической активности является одним из ведущих факторов, приводящих к избыточной массе тела и ожирения у детей [67, 68]. Во многом это связано с увеличением использования электронных гаджетов, просмотра телевидения и видеоигр, что привело к сокращению времени для игр на открытом воздухе [54, 69, 70]. Показано, что количество часов, проведенных за просмотром телевизора и компьютерными играми, напрямую коррелирует с заболеваемостью и распространенностью астмы среди детей [71-73]. В результате сидячий образ жизни и снижение физической активности приводят к ожирению и тем самым предрасполагают к астме у детей [74, 75].
ЛЕЧЕНИЕ ОЖИРЕНИЯ У ДЕТЕЙ С АСТМОЙ
В исследовании с участием 28 детей с ожирением и астмой, снижение массы тела на фоне диетотерапии привело к улучшению контроля над астмой и снижению уровня С-реактивного белка [76]. Аналогичным образом в исследовании, в которое было включено 20 детей с астмой и избыточной массой тела (ожирением), снижение массы тела за счет использования диеты сопровождалось уменьшением эпизодов бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, при этом снижение г-Беоге индекса массы тела имело значимую корреляцию (г = 0,53) с уменьшением процентного снижения ОФВ1 у детей на фоне нагрузки [77].
В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) детей с астмой и ожирением (43 ребенка основной группы и 44 - контрольной группы) у детей основной группы использовались диетотерапия и дополнительные физические упражнения, в отличие от детей контрольной группы. Уровень контроля астмы, качество жизни, форсированная жизненная емкость легких к окончанию исследования были выше в основной группе [78]. В другом РКИ 51 подросток с астмой получал нормокалорийную диету, которая привела к снижению индекса массы тела, улучшению качества жизни и снижению частоты обострений астмы [79]. Несмотря на то, что эти результаты многообещающие, необходимы более крупные РКИ для дальнейшего изучения влияния потери массы тела на течение астмы у детей с избыточной массой тела и ожирением.