Во второй стадии имеются морфологические и функциональные изменения органов и тканей. Симптомы мегалобластных анемий обусловлены гипоксией тканей.
Больные предъявляют жалобы на общую слабость, вялость, головную боль, головокружение, одышку, общие отеки. Одновременно они жалуются на снижение аппетита, вплоть до анорексии, тошноту, болевые ощущения в языке, диарею, склонность к повторным инфекционным заболеваниям. У больных мегалобластной анемией, обусловленной дефицитом витамина В12, появляютсяпризнаки фуникулярного миелоза. При мегалобластной анемии учащаются приступы стенокардии, нарушения ритма сердца, отечный синдром. При отсутствии злокачественной опухоли и синдрома мальабсорбции, как причины мегалобластных анемий, масса тела больного не снижается. Весьма характерен цвет кожи - пергаментный с субиктеричным оттенком. Определяется умеренная спленомегалия. Субиктеричность кожи и склер, как и спленомегалия, обусловлены повышенным разрушением дефектных эритроцитов (мегалоцитов) в селезенке и нарастанием содержания свободного билирубина в сыворотке крови. Увеличенный и лакированный язык малинового цвета встречается не чаще, чем у 25 и 10% больных соответственно, поэтому их диагностическое значение невелико, тем более что глоссит наблюдается и при железодефицитных анемиях.
Неврологическое обследование обнаруживает признаки фуникулярного миелоза. При тщательном сборе анамнеза, физикальном обследовании в ряде случаев можно выявить причину мегалобластных анемий, а также установить врожденный или приобретенный ее характер.
Критерии диагноза. Клинический анализ крови выявляет анемию гиперхромного характера с высоким цветовым показателем (более 1,1), высоким содержанием гемоглобина в эритроцитах, их большие размеры (до 12-14мкм), яркую окраску, а также остатки ядерного вещества (тельца Жолли) и ядерной оболочки (кольца Кебота); реже встречаются «пылинки Вайденрейха». Количество ретикулоцитов уменьшено до 1-2%. В периферической крови могут встречаться мегалобласты. Наблюдается умеренная лейкопения за счет уменьшения количества нейтрофилов, большие размеры нейтрофилов с гиперсегментацией ядер. Уменьшено и количество тромбоцитов при их больших размерах. Таким образом, в периферической крови содержание всех клеток снижено, но их размеры увеличены.
В костномозговом пунктате мегалобластный тип кроветворения. Необходимо заметить, чтопункцию костного мозга следует делать до первой инъекции витамина В12,поскольку уже через 24 ч после его введения клетки теряют типичные черты мегалобластного кроветворения. Пунктат костного мозга, как правило, богат клетками, преобладают клетки красного ростка своеобразного строения (крупные клетки, ядро их нежное сетчатое). Различить по морфологическим признакам, какой конкретно дефицит лежал в основе мегалобластного кроветворения, невозможно. Необходимы данные анамнеза, клиники, специальных методов - определение концентрации витамина В12и фолиевой кислоты в крови и эритроцитах.
Биохимический анализ крови- умеренное повышение содержания свободного билирубина (объясняется разрушением эритрокариоцитов на уровне костного мозга и эритроцитов в селезенке), нормальное или умеренно повышенное содержание сывороточного железа. Часто повышается активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), которая высвобождается при разрушении эритроцитов.
Определение концентрации витамина В12и фолатов в сыворотке крови позволяет установить причину мегалобластных анемий.
Диета больного с бездефицитной мегалобластной анемией должна содержать мясные продукты, печень, а фолиеводефицитной - листовые овощи, фрукты, печень.
Основу лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом витамина В12, составляет витамин В12(цианокобаламин и оксикобаламин).
При сочетанном дефиците фолиевой кислоты и витамина В12соответствующие препараты комбинируют.
Трансфузии эритроцитовпри мегалобластной анемии применяют лишь по жизненным показаниям: тяжелая степень анемии, нарушение гемодинамики.
Лечение фолиеводефицитной анемии проводят фолиевой кислотой в дозе 1-5 мг/сут в течение 3-4 нед. и более. Фолиева кислота при В12-дефицитной анемии не приводит к коррекции анемии, не устраняет неврологическую симптоматику и даже может привести к летальному исходу. Поэтому в случаях неясного патогенеза мегалобластной анемии не следует начинать лечение с фолиевой кислоты.
Прогноз и профилактика. Профилактику рецидивов осуществляют проведением коротких курсов лечения - по 200 мкг оксикобаламина; на курс 5 инъекций 1 раз в полгода. Цианокобаламин вводят в той же дозе; на курс 8-10 инъекций.
В основе данного патогенетического варианта анемии лежит дефицит витамина В12, реже - фолиевой кислоты, возникающий вследствие различных причин. В результате дефицита происходит нарушение синтеза ДНК в кроветворных клетках, развивается неэффективный мегалобластический эритропоэз (в норме существующий только у плода) с продукцией нестойких мегалоцитов и макроцитов..
Пути поступления в организм витамина В12 и фолиевой кислоты.
Содержание витамина В12в организме составляет 2-5 мг при суточном поступлении с пищей 6-9 мкг; из этого количества выводится 2-5 мкг, задерживается в организме около 4 мкг. Запасы витамина В12в организме весьма велики, так что его дефицит развивается только спустя несколько лет после прекращения его поступления. В состав витамина В12входят два кофермента: метилкобаламин и дезоксиаденозилкобаламин. Первый из них принимает участие в кроветворении через синтез тимидина с последующим синтезом ДНК. Дефицит метилкобаламина приводит к мегалобластному типу кроветворения; одновременно нарушается созревание клеток лейкоцитарного и тромбоцитарного ростков. Дефицит дезоксиаденозилкобаламина, который участвует в обмене жирных кислот, обусловливает нарушение их обмена с накоплением пропионовой и метилмалоновой кислот, вызывающих токсическое поражение заднебоковых канатиков спинного мозга и развитие фуникулярного миелоза.
Витамин В12содержится в продуктах только животного происхождения: в мясе, печени, почках, яйцах, сыре, молоке. Он высвобождается при кулинарной обработке, а также под влиянием протеаз желудочного сока. Высвободившийся витамин В12связывается в желудке с двумя субстратами: с белками с быстрой электрофоретической подвижностью (Р-белки) и, в меньшей степени, с внутренним фактором - гликопротеином, который вырабатывается париетальными клетками фундального отдела желудка. Образующийся комплекс (витамин В12+ Р-белок) разрушается протеазами панкреатического сока с высвобождением витамина В12, который соединяется затем с внутренним фактором. Комплекс витамина В12и внутреннего фактора взаимодействует в подвздошной кишке со специфическими рецепторами и расщепляется при рН 7,0 в присутствии ионов кальция, а затем в свободном состоянии проникает в митохондрии энтероцитов, откуда поступает в кровь, где соединяется в основном с транскобаламином-II и в меньшей степени с транскобаламином-I и -III, которые доставляют витамин В12в печень - к гепатоцитам и в костный мозг - к гемопоэтическим клеткам. Из комплекса витамина В12с транскобаламином-1 и -III он доставляется только в печень. При проникновении витамина В12в клетку сначала комплекс витамина В12 с транскобаламином-II связывается с рецепторами, затем подвергается гидролизу в ее лизосомах, после чего становится свободным.
Печень выделяет витамин В12с желчью, причем примерно 3/4 его вновь реабсорбируется в кишечнике. С мочой выводится лишь 2-5 мкг; небольшое количество удаляется с калом. В процессе синтеза ДНК витамин В12не расходуется, а выполняет роль катализатора реакции.
При дефиците витамина В12замедляется созревание гемопоэтических клеток, что морфологически выражается в отставании созревания ядра при нормальной гемоглобинизации, а также в больших размерах клеток крови и сохранении элементов ядра в зрелых (по цитоплазме) эритроцитах. Медленный темп созревания клеток гемопоэза ведет к развитию анемии с формированием общего анемического синдрома. Вместе с тем накопление токсической метилмалоновой кислоты обусловливает неврологическую симптоматику по типу фуникулярного миелоза. Одновременно страдает созревание и других быстро обновляющихся клеток, например эпителия ЖКТ, что проявляется желудочно-кишечной симптоматикой.
Фолиевая кислота поступает в организм с пищей животного и растительного происхождения. Фолаты в значительном количестве содержатся в говяжьей и куриной печени, мясе, салате, томатах, спарже, дрожжах, коровьем и женском молоке, зеленых листовых овощах и фруктах. Суточная потребность в фолиевой кислоте колеблется от 25-100 мкг у детей до 200 мкг у взрослых. Запасы фолиевой кислоты составляют 5-10 мг, однако в отличие от витамина В12они быстро (через 3 нед.-4 мес.) истощаются, особенно в тех случаях, когда поступление фолатов нарушено. Всасывание фолатов происходит в двенадцатиперстной кишке и проксимальных отделах тощей кишки. Метаболиты фолиевой кислоты связываются в крови со специфическим белком - переносчиком фолатов, а также с альбумином и трансферрином. Соединения фолиевой кислоты являются донорами атома углерода в синтезе тимидина и, следовательно, в синтезе ДНК. Накопление фолатов в клетке, в частности в клетке гемопоэза, зависит от присутствия кобаламина: дефицит его сопровождается блокадой метаболизма фолатов и замедлением синтеза ДНК. Нарушение синтеза ДНК при дефиците фолатов сопровождается замедлением созревания клеток крови с развитием мегалобластных анемий. Однако фуникулярный миелоз не возникает, поскольку фолиевая кислота не принимает участия в обмене жирных кислот.
Значение аутоиммунного механизма патогенеза. Имеются данные, свидетельствующие о значении в патогенезе заболевания аутоиммунных механизмов. В сыворотке крови и желудочном соке больных обнаруживают антитела против париетальных клеток слизистой оболочки желудка и внутреннего фактора, которые могут быть ответственны за нарушение всасывания цианокобаламина и анатомическое повреждение слизистой оболочки желудка. Кроме того, заболевание достаточно часто сочетается с тиреотоксикозом, гипотиреозом и тиреоидитом Хашимото (заболеваниями аутоиммунного происхождения), сопровождается появлением аутоантител к тиреоглобулину, лимфоцитотоксинов и ревматоидного фактора. При лечении больных глюкокортикоиды могут привести к обратному развитию признаков болезни.
Основными причинами развития В12-дефицитной анемии являются следующие:
- нарушение всасывания витамина В12 (атрофический гастрит, рак желудка, гастрэктомия, резекция тонкой кишки, наложение кишечных анастомозов с формированием «слепой петли», энтериты с нарушением всасывания, целиакия;
- повышенная потребность в витамине В12(инвазия широким лентецом, дивертикулез толстой кишки, дисбактериоз кишечника, быстрый рост у детей, гипертиреоз, хронические заболевания печени);
- нарушение транспорта витамина В12(дефицит транскобаламина II (аутосомно-рециссивно наследуемый дефект, проявляющийся в раннем детском возрасте);
- нарушение использования при приеме некоторых медикаментов (неомицин, метформин и другие);
- алиментарная недостаточность (редкая причина) главным образом в детском возрасте, при длительном парентеральном питании без дополнительного введения витаминов.
Основными причинами дефицита фолатов могут быть: 1. Недостаточное поступление(скудный рацион;алкоголизм;нервно-психическая анорексия;парентеральное питание;несбалансированное питание у пожилых). 2. Нарушение всасывания(мальабсорбция;изменения слизистой оболочки кишечника;целиакия и спру;болезнь Крона; регионарный илеит; лимфома кишечника;уменьшение реабсорбирующей поверхности после резекции тощей кишки;прием антиконвульсантов). 3. Увеличение потребности(беременность; гемолитическая анемия; эксфолиативный дерматит и псориаз). 4. Нарушение утилизации(алкоголизм;антагонисты фолатов: триметоприм и метотрексат;врожденные нарушения метаболизма фолатов).
Клиническая картина. В12-дефицитная анемия развивается относительно медленно и может быть малосимптомной. Клинические признаки анемии неспецифичны: слабость, быстрая утомляемость, одышка, головокружение, сердцебиение. Кожные покровы бледные, склеры - субиктеричны. Есть признаки глоссита - язык с участками воспаления и атрофии сосочков, лакированный язык. Может быть увеличение селезенки и печени.
У больных мегалобластной анемией, обусловленной дефицитом витамина В12, появляютсяпризнаки фуникулярного миелоза:вялость в ногах, ощущение холода, чувство ползания мурашек, онемение конечностей, нарушение чувствительности; при тщательном опросе эти симптомы выявляются практически у всех больных. Изредка нарушается функция тазовых органов, развивается атрофия мышц, изменения обоняния и вкуса. Фуникулярный миелоз возможен уже при В12-дефицитной анемии легкой степени, что затрудняет его диагностику. Тяжелая В12-дефицитная анемия сопровождается галлюцинациями, судорожными припадками, коматозным состоянием.
Клиническая картина фолиеводефицитной анемии практически не имеет характерных особенностей - больных беспокоит быстрая утомляемость, сердцебиение. При осмотре обнаруживают бледность кожи и слизистых оболочек, ногтей, ярко-красный язык. Признаки поражения желудочно-кишечного тракта и нервной системы отсутствуют.
Основными критериямими В12-дефицитной анемии являютсяследующие:
- высокий цветовой показатель;
- макроцитоз, мегалоцитоз;
- эритроциты с остатками ядер (тельца Жолли, кольца Кэбота);
- ретикулоцитопения;
- гиперсегментация нейтрофилов;
- лейкопения (нейтропения);
- тромбоцитопения;
- повышение содержания железа в сыворотке;
- мегалобластическое кроветворение в костном мозге;
- неврологические нарушения и психические расстройства.
Подозрение на дефицит фолиевой кислоты возникает при выявлении в гемограмме гиперхромной (макроцитарной) анемии с нормальным или низким количеством ретикулоцитов при отсутствии изменений в количестве гранулоцитов и тромбоцитов. Выявление характерной картины мегалобластного кроветворения позволяет с 50% степенью вероятности говорить о дефиците фолиевой кислоты. Решающий метод диагностики - определение фолиевой кислоты в эритроцитах. В норме ее содержание колеблется от 100 до 450 нг/л. При фолиеводефицитной анемии содержание фолиевой кислоты в эритроцитах снижается.
На этапе синдромной диагностики основным методом является исследование костного мозга, при котором выявляется мегалобластический эритропоэз. Данное исследование должно проводиться до назначения цианокобаламина. При невозможности выполнить диагностическое исследование костного мозга (отказ больных и др.) допустимо пробное назначение цианокобаламина с последующим обязательным исследованием количества ретикулоцитов через 3-5 дней (не позже), приобретающим диагностическое значение. Если анемия связана с дефицитом витамина В12, то под влиянием нескольких инъекций препарата происходит трансформация мегалобластического кроветворения в нормобластическое, что отражается в периферической крови значительным увеличением количества ретикулоцитов по сравнению с исходным (ретикулоцитарный криз).
Лечение.Терапия В12- и фолиеводефицитной анемии направлена на устранение причины, вызвавшей развитие мегалобластной анемии. Это прежде всего коррекция питания, отмена препаратов, «виновных» в развитии мегалобластной анемии, дегельминтизация, лечение других заболеваний, явившихся причиной мегалобластной анемии. Доза витамина В12составляет 400-500 мкг/сут; введение одномоментно ударных доз (1000 мкг и более) неэффективно, так как большое количество витамина В12не может связаться с белками крови и выводится с мочой. Для восстановления запасов витамина В12(5мг) необходимо ввести 6-10 мг оксикобаламина или 15-30 мг цианокобаламина; для оксикобаламина курс лечения составляет 2 нед., для цианокобаламина - 4 нед. Эквивалентная доза оксикобаламина задерживается в организме на 70-80%, цианокобаламина - на 30 %. Терапия витамином В12может быть проведена в виде однократного курса до коррекции анемии, а затем прекращена, если устранен этиологический фактор. Во всех случаях дозы и длительность курса подбираются индивидуально и зависят от причины и выраженности клинических проявлений. Неэффективность терапии витамином В12 - свидетельство неправильного диагноза и сигнал к продолжению диагностического поиска. В процессе лечения оценивают его эффективность. Развитие ретикулоцитарного криза на 3-4 день лечения с максимальными цифрами на 6-10 день, а также нормализация количества ретикулоцитов к 20 дню свидетельствуют об эффективности терапии. Улучшение показателей крови с конца первой недели, нормализация костномозгового кроветворения к 4 дню, уменьшение неврологической симптоматики с 3-го дня терапии тоже могут служить критерием эффективности терапии.
Лечение фолиеводефицитной анемии проводят фолиевой кислотой в дозе 1-5 мг/сут внутрь в течение 3-4 нед. и более; при синдроме мальабсорбции доза увеличивается до 15 мг/сут. Критерии эффективности: увеличение количества ретикулоцитов на 2-4 день с максимальным повышением на 7 день; нормализация уровня гемоглобина после 2-6 нед. лечения. Нормализация костно-мозгового кроветворения и переход на нормобластный тип происходит уже через 24-48ч от начала терапии.
При условии своевременного начала адекватного лечения исход при обоих видах мегалобластной анемии (В12, и фолиеводефицитной) благоприятный.