Кипячение полифторалкилпиразолов 1а,и,м с параформом в хлористом метилене без кислоты приводит к образованию 1-гидроксиметилзамещенных пиразолов 1а,и,м (схема 2.10) аналогично нефторированным пиразолам. Реакция протекает региоспецифично с образованием 3-RF-пиразолов 15а,и,м, что определено с помощью спектроскопии ЯМР 19F. Региоспецифичность этих реакций определяется препочтительностью существования полифторалкилсодержащих пиразолов 1 в таутомерной форме I (схема 2.1).
Схема 2.10
Следует отметить, что продукты 15а,м,и нестабильны и при очистке колоночной хроматографей расщепляются до исходных пиразолов 1а,м,и.
2.1.6. Реакция кросс-сочетания
Выполненные эксперименты показали, что алкирование полифторалкилсодержащих пиразолов 1 реализуется по конкурентным атомам азота N1 и N2. Однако можно предположить, что в молекуле 4-незамещенных пиразолов 1 имеется еще один реакционный центр - атом углерода С4. Рассчитанное отрицательное значение дескриптора функции Фукуи ?f этого центра для пиразола 1а f(C4) = -0.04 указывает на возможность протекания реакций с электрофиль-ными реагентами по этому положению, но для N-фенилзамещенного аналога 15а ?f (C4) = 0.008 имеет слабоположительное значение, что говорит об его уже электрофильных свойствах. Вовлечь центр С4 в реакции алкилирования ни по литературным, ни по нашим данным не удалось.
Арилирование пиразолов 16а,б по этому центру реализовано нами по реакции кросс-сочетания Сузуки через предварительное получение их 4-галогензамещенных производных (схема 2.11). Бромирование пиразолов 16а,б проводили по стандартной методике с помощью N-бромсукцинимида (NBS). Далее полученные 4-бромзамещенные пиразолы 17а,б в реакции кросс-сочетания Сузуки с арилбороновыми кислотами в микроволновом синтезаторе при 135-155 оС (250 Вт) образовывали 4-арилзамещенные пиразолы 18а-в.
Схема 2.11
2.2. Полифторалкилсодержащие хиноксалин-2-оны
В качестве следующих объектов для исследования нами выбраны 3-полифторалкил-1,2-дигидрохиноксалин-2-оны, имеющие также как и пиразолы 1 два реакционных центра, но другой природы (N- и O-центры). Хиноксалин-2-оны 19 могут существовать в двух различных NH- (I) и ОH- (II) таутомерных формах (схема 2.12). По расчетным данным лактимная форма 19а,II может существовать в двух конформациях 19а,II и 19a,II' в зависимости от положения водорода при гидроксигруппе. Квантово-химические расчеты показали, что для хиноксалин-2-она 19а в MeCN наиболее термодинамически стабильной является форма I. По данным ИК спектроскопии в твердом состоянии и в растворе ацетонитрила хиноксалин 19а также существует в форме I, поскольку в его спектрах присутствует полоса поглощения карбонильной группы при 1674 см-1.
Схема 2.12
Согласно квантово-химическим расчетам двойные дескрипторы функции Фукуи ?f центров N1 (f = -0,05) и О (f = -0,07) преобладающей формы хиноксалинона 19а,I имеют незначительно различающие отрицательные значения, что указывает на их амбидентный нуклеофильный характер и возможное взаимодействие с электрофилом по обоим этим атомам.
2.2.1. Алкилирование с йодистым метилом
Экспериментальная оценка реакционной способности нуклеофильных центров хиноксалинонов 19 сначала проведена с помощью реакции метилирования. Найдено, что хиноксалинон 19а реагирует с йодистым метилом в присутствии солей щелочных металлов с преимущественным образованием продукта 20а, хотя в некоторых условиях наблюдается образование минорного изомера 21а (схема 2.13). В отсутствии соли метилирование не идет.
Схема 2.13
Рис. 2.5. Общий вид молекулы соединения 20а
Наблюдаемая региоселективность реакции нами объяснена с помощью квантово-химических расчетов. Найдено, что в анионе А (схема 2.13), образующемся в результате депротонирования хиноксалина 1 под действием соли, отрицательный заряд делокализован между атомами N1 и O, в связи с чем реакция возможна по обоим этим центрам. Но согласно результатам NBO анализа образование преобладающего продукта 20а является термодинамически более выгодно по сравнению с формированием О-метилзамещенного хиноксалина 21а. Причем в полярном ацетонитриле разница в свободных энергиях Гиббса более значительна (G20а = 0 кДж/моль (газ, МеСN), G21а = 34.2 (газ), 46.8 (MeCN) кДж/моль).
2.2.2. Алкилирование с (4-бромбутил)ацетатом
При алкилировании хиноксалинонов 19а-в (4-бромбутил)ацетатом в кипящем ацетоне в присутствии К2СО3 образуется два изомера 22а-в и 23а-в (схема 2.14), которые разделены колоночной хроматографией. Для установления их региоизомерного строения использованы методы ЯМР и ИК спектроскопии, РСА (рис. 2.6). Очевидно, что алкилирование хиноксалин-2-онов 19 с (4-бромбутил)ацетом в присутствии соли протекает аналогично метилированию (схема 2.13) с промежуточным образованием аниона А. Возможно, меньшая региоселективность превращений с (4-бромбутил)ацетом обусловлена небольшой разницей в термодинамической стабильности региоизомеров 22 и 23, образующихся при введении более длинного 4-ацетоксибутильного заместителя по сравнению с менее объемным метильным заместителем.
гетероциклический хиноксалин пиразол
Схема 2.14
Рис. 2.6. Общий вид молекулы соединения 22б
Тетрафторэтилхиноксалин-2-оны 22б и 23б с N- и О-бутилацетатными группами легко дезацилируются в абс. этаноле в кислых условиях при пропускании хлороводорода, давая N- и О-(4-гидроксибутокси)хиноксалины 24б и 25б (схема 2.15). Однако, СF3-хиноксалиноны 22а и 23а не дезацилируются в кислых условиях. По данным ГХ-МС в этих условиях происходит отщепле
Схема 2.15
ние бутилацетатного остатка и образование исходного хиноксалинона19а, причем гидрокси бутилзамещенные продукты 24а и 25а не образуются. Проведение дезацилирования в основных условиях при кипячении в МеОН с MeONa позволяет получить желаемые трифторметилхиноксалиноны 24а и 25а (схема 2.15).
2.3. Полифторалкилсодержащие пиримидин-2-оны
Следующими системами для изучения стали 4-полифторалкилпиримидин-2-оны 26, имеющие три неэквивалентных нуклеофильных центра N1, N3 и О, а также активированный атом углерода С5 (схема 2.16), по которым возможно атака электрофильных реагентов. Этим гетероциклам может быть характерна амид-имидная таутомерия, в результате чего они могут существовать в виде четырех таутомерных форм. На схеме 2.15 приведены значения энергии Гиббса для всех возможных форм пиримидин-2-она 26а, вычисленные с помощью квантово-химических методов B3LYP/6-311G+(d,p). Отметим, что форма II может быть представлена в двух конформациях. Расчетные данные показали, что наиболее термодинамически стабильной в газовой фазе (значения указаны в скобках) является енольная таутомерная форма 26а,II, а в ацетоне - амидная форма 26а,I.
Схема 2.16
На основании спектроскопии ИК, ЯМР и РСА (рис. 2.7) установлено, что полифторалкилсодержащие пиримидин-2-оны 26 существуют в виде таутомера I.
Для наиболее вероятного таутомера 26а,I рассчитаны индексы локальной реакционной способности предполагаемых нуклеофильных центров с помощью метода B3LYP 6-311G+(d,p).
Расчеты показали, что для таутомера 26а,I двойной дескриптор индекса Фукуи имеет отрицательные значения для центров С5 (f = -0.25), N3 (f = -0.03) и О (f = -0.08), а центр N1 имеет слабоположительное значение (f = 0.01), причем для трех последних атомов значения незначительно отличаются друг от друга, что говорит о конкурентном характере этих центров.
Рис. 2.7. Общий вид молекулы соединения 26б
2.3.1. Метилирование
Для экспериментального выявления активных реакционных центров полифторалкил-содержащих пиримидин-2-онов 26 изучены их реакции алкилирования. По литературным данным алкилирование 4-трифторметил-6-метилпиримидин-2-она в ацетоне в присутствии К2СО3 приводит к образованию смеси N1- и О-замещенных продуктов.
Нами установлено, что пиримидинон 26а с йодистым метилом в кипящем ацетоне в присутствии К2СО3 образует смесь трех изомеров 27а, 28а и 29а в соотношении 70 : 16 : 14 по данным спектроскопии ЯМР 19F. Однако пиримидиноны 26а,в в ДМФА в присутствии Na2СО3 или в ДМСО с гидридом натрия региоселективно образуют продукты 27а,в (схема 2.17).
Схема 2.17
Рис. 2.8. Форма ВЗМО орбитали аниона пиримидинона
О-Региоизомерное строение продукта 27а доказано с привлечением данных ЯМР 13С и двумерных гетероядерных экспериментов 1H-13C HSQC, 1H-13C HMBC и 1H-15N HMBC. Простым информативным методом для установления региоизомерного строения продуктов оказалась ИК спектроскопия. Так, в ИК спектрах соединений 27а,в не фиксируется полоса поглощения карбонильной группы, в отличие от спектров исходных пиримидинонов 26 и N-изомерных продуктов 28а и 29а, в которых она регистрируется в области 1660-1685 см-1. На основании различий в спектрах ЯМР 19F N-изомерное строение продуктов 28а и 29а.
2.3.2. Алкилирование с (4-бромбутил)ацетатом
Для получения ацетоксибутил-замещенных производных 30а,г,д подходящими условиями оказались либо постадийное прибавление водного К2СО3 с получением промежуточной соли и последующим её нагреванием с (4-бромбутил)ацетатом в ДМФА при 100оС, либо однореакторный метод, в ходе которого исходный пиримидин 26 кипятили с (4-бромбутил)ацетатом в ацетоне в присутствии К2СО3 (схема 2.18).
Схема 2.18
Для установления региоизомерного строения соединений 30а,г,д нами использованы те же методы, что и для О-метилированных продуктов 27. Найдено, что реакции алкилирования 4-полифторалкилпиримидин-2-онов 26 с (4-бромбутил)ацетатом, также как и с метилиодидом, имеют О-регионаправленность. Очевидно, что в основных условиях из пиримидинона 26 образуется анион, в котором отрицательный заряд главным образом локализован на атоме кислорода (рис. 2.8), что обусловливает преимущественную атаку электрофила по этому центру.
Попытки дезацилировать пиримидин 30а в основных условиях под действием метилата натрия привели к образованию О-метилзамещенного пиримидина 27а в результате переалкилирования (схема 2.18). Однако в кислых условиях дезацилирование пиримидина 30д в протекает гладко, давая 2-(4-гидроксибутокси)замещенный пиримидин 31д (схема 2.18).
2.3.3. Алкилирование с эпихлоригидрином
Далее нами были изучены превращения пиримидинонов 26 с эпихлоргидрином (схема 2.19). Установлено, что для успешного протекания этих реакций необходимо нагревание пиримидинонов 26а,е с небольшим избытком эпихлоргидрина в присутствии триэтиламина. При этом основным процессом является нуклеофильное присоединение карбонильного атома кислорода пиримидинонов 26а,е по атому С3 эпоксидного цикла с последующим его раскрытием, приводящее к 2-(2-гидрокси-3-хлорпропокси)пиримидинам 32a,е. Эти реакции оказались чувствительными к количеству используемого основного катализатора, так как даже небольшое повышение количества триэтиламина в реакции пиримидинона 26а привело к образованию 2-глицидилзамещенного пиримидина 33а (схема 2.19), формирующегося, по-видимому, за счет дегидрохлорирования соединения 32а в основных условиях.
Схема 2.19
2.3.4. Алкилирование с параформом
Пиримидин-2-оны 26 не удалось вовлечь в реакции алкилирования с параформом. Однако их аналоги, 4-этоксикарбонилтетрагидропиримидин-2-оны 34а,б, подвергаются реакции этоксиметилирования при кипячении с параформом в течении 4 сут в этаноле в присутствии кислоты с образованием этоксиметилзамещенных пиримидинов 35а,б (схема 2.20).
Схема 2.20
Рис. 2.9. Общий вид молекулы соединения 35б
Небольшие выходы продуктов объясняются неполной конверсией исходных субстратов 34а,б, тогда как увеличение времени кипячения приводит к образованию побочных продуктов.С помощью ИК и ЯМР спектроскопии и РСА (рис. 2.9) показано, что пиримидин-2-оны 34а,б взаимодействуют с параформом и этанолом по N3 атому.
2.4. Полифторалкилсодержащие тиоурацилы
Далее нами изучены наиболее сложные объекты - полифторалкилсодержащие тиоурацилы, имеющие пять альтернативных нуклеофильных центров (N1, N3, S, O и С5). 6-Полифторалкил-2-тиоурацилы 36а-г получены конденсацией 3-оксоэфиров с тиомочевиной в присутствии 57-63% суспензии NaH в минеральном масле (схема 2.21). Теоретически тиоурацилы могут существовать в виде 8 различных таутомерных форм. С помощью расчетных данных найдено, что наиболее устойчивой структурой является тиоамид-амидная форма, поскольку для ее образования в газовой фазе требуется минимальная величина энергии Гиббса. По данным спектроскопии ИК, ЯМР и РСА гетероциклы 36а-г также существует в виде 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (рис. 2.10).