Автореферат: Амбидентные полифторалкилсодержащие азагетероциклы в реакциях алкилирования

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Амбидентные полифторалкилсодержащие азагетероциклы в реакциях алкилирования

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Иванова Анна Евгеньевна

Екатеринбург - 2017

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук.

Научный руководитель:

доктор химических наук,

ведущий научный сотрудник

Бургарт Янина Валерьевна

Официальные оппоненты:

Веущая организация:

ФГБУН Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г. Москва

Защита состоится «---» ------- 2017 года в ---- ч на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 на базе ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» по адресу: 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 19, ауд. И-420 (зал Ученого совета).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина».

Автореферат разослан «---» ----- 2017 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук, с.н.с Т.А. Поспелова

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Фторорганические соединения используются в различных областях современной экономики. Ярким примером этому служит присутствие в настоящее время на фармацевтическом рынке около 25% лекарственных препаратов и более 30% агрохимикатов, представляющих собой фторорганические производные. Уникальные свойства фтора обусловливают проявление отличительных физико-химических и биологических свойств фторсодержащими производными, что делает их перспективными молекулами для создания новых медицинских препаратов или материалов различного назначения.

Особого внимания заслуживают фторсодержащие гетероциклические соединения, производные которых наиболее широко представлены среди лекарственных препаратов. При этом наиболее используемыми являются азагетероциклы ряда фторхинолоновых антибиотиков, фенотиазиновых нейролептиков (галоперидол, трифтазин), пиримидиновых противоопухолевых (фторурацил, тегафур, капецитабин) и противовирусных (трифтортимидин) препаратов и пиразольных нестероидных противовоспалительных средств (целебрекс). Среди современных средств защиты урожая, включающих гербициды, инсектициды и фунгициды, фторированные азагетероциклы также широко представлены производными пиразола (пентиопирад, флуазолат).

Помимо этого фторсодержащие азагетероциклы из-за присутствия в их структуре эндо- и экзоциклических нуклеофильных N-, O-, S- и/или C-активных центров являются ценными органическими реагентами, что делает их способными к модификации в реакциях с электрофилами. Причем наличие нескольких таких центров в молекуле фторгетероцикла делает их конкурентными для электрофильной атаки.

Степень разработанности темы исследования. Анализ литературы показал отсутствие данных по теоретической и экспериментальной оценке нуклеофильных центров, даже для таких широко используемых гетероциклов как трифторметилзамещенные пиразолы и пиримидины. Однако данные по реакционной способности амбидентных нуклеофильных центров могут быть полезными для реализации целенаправленной химической модификации данных гетероциклов.

Целью работы является экспериментальная и теоретическая оценка реакционности нуклеофильных центров амбидентных полифторалкилсодержащих азагетероциклов для их химической модификации в реакциях алкилирования. Основными объектами исследования явились полифторалкилсодержащие азагетероциклы ряда пиразола, пиримидина и хиноксалина с различным набором конкурентных нуклеофильных N-, O-, S- и C-реакционных центров. Для достижения заданной цели были поставлены следующие задачи:

1. Теоретическая оценка конкурентных нуклеофильных центров гетероциклов ряда пиразола, хиноксалина и пиримидина с помощью квантово-химических методов.

2. Экспериментальное определение реакционных сайтов данных азагетероциклов взаимодействием с электрофильными реагентами, в основном, в реакциях алкилирования и аминометилирования. Определение факторов, влияющих на региоселективность превращений.

3. Тестирование синтезированных соединений на туберкулостатическую, антибактериальную и противовирусную активность.

Научная новизна. Изучена и доказана амбидентная природа конкурентных N1 и N2 реакционных центров полифторалкилсодержащих пиразолов. Найдено, что региоселективность реакций их алкилирования определяется прежде всего условиями синтеза: в основных условиях образуются оба вида 3-R^F- и 5-R^F-изомеров с преобладанием 3-R^F-региоизомеров, что обусловлено их термодинамической стабильностью, тогда как кислые условия способствуют региоспецифичному образованию 3-R^F-изомеров. Найдены условия для региоселективного образования 5-R^F-региоизомеров в реакции метилирования. Впервые проведено рибозилирование пиразолов. Обнаружена реакция N-этоксиметилирования данных пиразолов. Установлено, что арилирование положения С-4 пиразолов возможно с помощью реакции кросс-сочетания через предварительное получение бромпроизводных.

* Впервые показано, что 3-полифторалкилхиноксалин-2-оны в реакциях алкилирования проявляют свойства амбидентных нуклеофилов, образуя N- и О-замещенные продукты. При этом предпочтительное формирование N-изомеров определяется их термодинамической устойчивостью и условиями синтеза.

* Квантово-химическими расчетами показан амбидентный характер нуклеофильных центров полифторалкилпиримидин-2-онов, но экспериментально найдено, что электрофильное замещение с алкилгалогенидами преимущественно проходит региоспецифично по атому кислорода.

* Для полифторалкилтиоурацилов теоретически и экспериментально установлена наибольшая нуклеофильность атома серы, по которому реализуется первоначальное алкилирование. Дальнейшее алкилирование S-замещенных производных осуществляется в основных условиях по конкурентным центрам O и N3, иногда без выделения моно-S-продуктов. Обнаружена мультикомпонентная реакция региоспецифичного гетероаннелирования полифторалкилтиоурацилов в пиримидо[2,1-b]тиадиазины под действием формалина и первичного амина. Найдено, что 6-трифторметил-2-метилтиопиримидин-4-он в реакциях последовательного бромирования и кросс-сочетания образует 6-трифторметил-5-фенилурацил.

Практическая значимость. Разработаны методы региоконтролируемой функцио-нализации полифторалкилсодержащих пиразолов, хиноксалин-2-онов, пиримидин-2-онов и тиоурацилов. Предложен удобный метод синтеза полифторалкилпиримидо[2,1-b]тиадиазинов. Полученные данные по теоретической и экспериментальной оценке нуклеофильности изучаемых азагетероциклов могут быть использованы для планирования синтезов на их основе.

Методология и методы диссертационного исследования основаны на анализе литературных данных и направленном органическом синтезе. Строение новых соединений подтверждено использованием комплексных методов физико-химического анализа (температура плавления, элементный анализ, ИК и ЯМР ¹Н, ¹⁹F, ¹³С спектроскопия, ГХ-МС, РСА), выполненных в ЦКП "Спектроскопия и анализ органических соединений". Для анализа реакционных центров и механизма реакции использовали квантово-химические расчеты.

Положения, выносимые на защиту

*Результаты, полученные при теоретическом и экспериментальном изучении свойств амбидентных нуклеофильных N1 и N2 центров полифторалкилпиразолов в реакциях метилирования, алкилирования, рибозилирования, гидрокси- и этоксиметилирования, а также последовательного бромирования и кросс-сочетания.

* Оценка свойств конкурентных N- и О-центров полифторалкилхиноксалин-2-онов, исследованная с помощью квантово-химических методов и реакций с алкилгалогенидами.

* Расчетные и экспериментальные данные по исследованию реакционных сайтов полифторалкилпиримидин-2-онов при взаимодействии с йодистым метилом, (4-бромбутил)ацетатом, эпихлоргидрином и параформом.

* Анализ нуклеофильности полифторалкилтиоурацилов в реакциях алкилирования, аминометилирования, а также комбинированного бромирования и кросс-сочетания.

* Данные по биологической активности синтезированных соединений.

Личный вклад соискателя состоит в сборе и систематизации литературных данных по получению, модификации и биологический активности трифторметилпиразолов и пиримидинов, постановке задач, планировании и проведении химических экспериментов, анализе полученных данных, в подготовке публикаций по результатам исследований и написание диссертационной работы.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены на Молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), XIX и XX Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011; Екатеринбург, 2016), IX и XI Всероссийских конференциях «Химия фтора» (Москва, 2012, 2016), XXIX Научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Новосибирск, 2015), Научной конференции «Фундаментальные химические исследования XXI века» (Москва, 2016), Домбайском Кластере по органической химии (Домбай, 2016).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 10 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, и 10 тезисных докладов.

Структура и объем диссертации. Работа общим объёмом 189 страницы состоит из трех основных глав: литературного обзора, обсуждения результатов и экспериментальной части, а также оглавления, введения, заключения, списка литературы и условных сокращений. Работа содержит 217 ссылок на литературные источники, 17 таблиц, 149 схем и 19 рисунков.

Основное содержание работы

Во введении обоснована актуальность работы, сформулированы цели исследования, показана научная новизна и практическая значимость работы.

В литературном обзоре (глава 1) проведен анализ имеющихся сведений о получении, модификации и биологической активности фторалкилсодержащих пиразолов и пиримидинов.

Глава 2. Результаты и обсуждения

Теоретическая оценка реакционных центров изучаемых амбидентных фторированных азагетероциклов выполнена с помощью квантово-химических расчетов методами теории функционала плотности DFT с различными базисными наборами и оптимизацией геометрических параметров исследуемых систем. Все расчеты выполнены в Уфимском институте химии РАН к.х.н. Борисевич С. С. и д.х.н. Хурсаном С. Л. Для экспериментальной оценки реакционной способности данных гетероциклов и для их химической модификации в качестве основной реакции нами выбрано алкилирование, выполненное в различных вариантах (собственно алкилирование, рибозилирование и аминометилирование).

2.1. Полифторалкилсодержащие пиразолы

В качестве первоначальных объектов нами выбраны полифторалкилсодержащие пиразолы 1 и их 4-замещенные аналоги, имеющие два неэквивалентных нуклеофильных N-центра. Для унификации принята единая нумерация атомов азота пиразолов, представленная на схеме 2.1. Для теоретической оценки реакционной способности полифторалкилпиразолов 1 выполнены квантово-химические расчеты для соединений 1a,б, которые могут существовать

Схема 2.1

двух таутомерных формах I и II (схема 2.1). Найдено, что более термодинамически стабильной таутомеров I и II, оценённая в ацетонитриле (и в приближении идеального газа, значение указано в скобках). Отметим, что ранее для пиразола 1а наиболее термодинамически выгодная форма I зафиксирована с помощью РСА.

Для оценки реакционных центров пиразолов 1а,б использована функция Фукуи, широко применяемая для предсказания реакционного сайта в молекуле. Расчеты заряды на атомах N1 и N2 для пиразолов 1а,б выполнены методом NBO анализа в приближении идеального газа. Найдено, что реакционные центры N1 обоих таутомеров I и II пиразолов 1a,б характеризуются отрицательными значениями f двойного дескриптора функции Фукуи (f) (табл. 2.1), что свидетельствует об их бомльшей нуклеофильности по сравнению с конкурентными центрами N2. Однако эти функции для обоих атомов N1 и N2 незначительно отличаются друг от друга, что указывает на их близкую нуклеофильность и позволяют предположить, что на региоселективность их превращений должны оказывать влияние другие факторы, например, термодинамическая стабильность интермедиатов и продуктов реакции.

Таблица 2.1. Значение двойного дескриптора функции Фукуи для центров пиразолов 1а,б