Автореферат: Амбидентные полифторалкилсодержащие азагетероциклы в реакциях алкилирования

2.1.1. Метилирование

Для экспериментальной оценки реакционных центров N1 и N2 полифторалкилпиразолов 1 изучена реакция метилирования (схема 2.2). Ранее сведения о метилировании 3-полифторалкилпиразолов ограничивались примерами метилирования 5-метил-3-трифторметилпиразола и 4-бром-3-трифторметилпиразолов йодистым метилом с региоспецифичным образованием 3-CF₃-пиразолов, а удобный метод получения 5-R^F-пиразолов отсутствовал.

Найдено, что пиразолы 1a-к с MeI в кипящем ацетонитриле в присутствии К₂СО₃ образуют смесь изомеров 3a-к и 2а,в,д,е,з-к с преобладанием 3a-к. Однако нагревание пиразолов 1a-к при 80^оС в избытке Me₂SO₄ без катализатора приводит к образованию соединений 2в,д,е,з-к как основных продуктов, а изомеров 3в,д,е,з-к только в незначительных количествах (схема 2.2, табл. 2.2).

Для отнесения изомеров 2 и 3, которые все были выделены в индивидуальном виде, к 5-R^F- и 3-R^F-пиразолам использованы данные спектроскопии ЯМР ¹H и ¹⁹F в CDCl₃. Ранее в нашей научной группе установлено, что в 4-(гет)арилазо-3,5-бис(трифторметил)-1-метилпиразолах CF₃-группа в положении 3 имеет химический сдвиг в спектре ЯМР ¹⁹F в более сильном поле при 99.1-100.2 м.д. по сравнению с СF₃-группой в положении 5, химический сдвиг которой наблюдается при 102.1-104.1 м.д. На этом основании наблюдаемые сигналы ядер фтора в спектрах ЯМР ¹⁹F

Схема 2.2

продуктов при д 99.7 - 100.3 м.д. отнесены к 3-СF₃-пиразолам 3а,б,з,и, а сигналы при д 101.3 - 104.6 м.д. - 5-СF₃-пиразолам 2а,з,и (таблица 2.3). При этом сдвиги сигналов трифторметильной группы для 3-СF₃-пиразолов 3а,б,з,и находятся в той же области, что и у исходных пиразолов 1а,б,з,и. Отнесение N-метилзамещенных пиразолов 2в,д,е,к и 3в-ж,к, имеющих

полифторалкильный заместитель, установлено с помощью химических сдвигов атомов фтора б-СF₂-групп в спектрах ЯМР ¹⁹F. Так, сигналы б-СF₂-групп 3-R^F-пиразолов 3в-ж,к, резонируют в более сильном поле по сравнению с сигналами б-СF₂-группы у 5-R^F-пиразолов 2в,д,е,к.

Таблица 2.2. Заместители, соотношение и выходы N-метилпиразолов

a - Неиндифицируемая смесь веществ

Следует отметить, что предложенный нами подход к отнесению региоизомеров, базирующийся на рутинном ЯМР ¹⁹F эксперименте, является простым и надежным методом по сравнению с NOESY ЯМР экспериментами, которые использовались в работах других авторов.

Дополнительно региоизомерная структура пиразолов 2з и 3и подтверждена РСА (рис. 2.1). Согласно РСА соединения 2з и 3и имеют транс-конфигурацию аза-группы.

Рис. 2.1. Общий вид молекул 3и и 2з

Определение региоизомерной структуры N-метилированных пиразолов позволило сделать вывод о том, что метилирование с MeI в присутствии K₂CO₃ предпочтительно проходит по центру N1 с образованием 3-R^F-пиразолов 3 как основных продуктов, в то время как реакции с избытком Me₂SO₄ в отсутствии основания проходят предпочтительно по центру N2, давая 5-R^F-пиразолы 2 (схема 2.2). Дополнительные эксперименты показали, что в присутствии основания в полярных растворителях независимо от типа метилирующего агента (опыты 1-3, 5, табл. 2.3) образуется примерно равное соотношение изомеров 3а и 2а.

Таблица 2.3. Метилирование пиразола 1а в различных условиях

* Конверсия исходного пиразола 1а определена с помощью спектроскопии ЯМР ¹⁹F для реакционной смеси

По-видимому, под действием основания сначала из пиразола 1 образуется промежуточный анион A (схема 2.3), в котором отрицательный заряд делокализован между атомами N1 и N2, что подтверждается формой его ВЗМО орбиталей (рис. 2.2). В этой связи атака любого метилирующего агента равновероятна на оба эти центра, поэтому региоселективность этих превращений обусловлена термодинамической стабильностью получаемых продуктов. Действительно, относительные величины свободных энергий Гиббса изомеров 2б и 3б, определенные в условиях эксперимента (и в идеальном газе) (схема 2.3), свидетельствуют о маловероятности образования 5-CF₃-изомера 2б (схема 2.4), G = 16.2 кДж/моль (MeCN), и ~ 100% предпочтительности образования изомера 3б, что согласуется с экспериментальными данными (табл. 2.2). Моделирование изомеров 2а и 3а в среде ацетонитрила свидетельствует, что 3-CF₃-изомер 3a термодинамически немного стабильнее (G = 2.4 кДж/моль) по сравнению с 5-CF₃-изомером 2a, что соответствует 70 : 30 равновесной заселенности 3a : 2a и согласуется с близким выходом изомеров в данных экспериментальных условиях (опыты 1 - 3, табл. 2.4).

Схема 2.3

Рис. 2.2. Форма ВЗМО орбитали аниона Aб: = -5.00 eВ

Соединение 2б в условиях эксперимента не образуется

Реакция пиразола 1а с Me₂SO₄ без основания проходит с образованием практически одного 5-CF₃-изомера (опыты 5,6, табл. 2.4), что говорит о реализации другого механизма в этом случае. Отметим, что MeI не реагирует в данных условиях с пиразолами 1 (опыт 4).

С помощью DFT моделирования установлено, что метилирование пиразолов 1 с Me₂SO₄ протекает по катионному механизму с промежуточным образованием солей КI и KI' (схема 2.4), при этом катион KI' крайне нестабилен по сравнению с KI: G(KI') >> G(KI), поэтому

Схема 2.4

метилирование реализуется по пиридиновому атому азота пиразола 1a. Селективность образования 5-R^F-изомеров 2 обусловлена термодинамической предпочти-тельностью таутомерной формы I исходных пиразолов 1 (схема 2.4).

2.1.2. Алкилирование с (4-бромбутил)ацетатом

Далее в качестве алкилирующего агента использован (4-бромбутил)ацетат, фрагмент которого присутствует в составе ациклического нуклеозида, 9-(4-гидроксибутил)гуанина, ингибитора вирусов герпеса первого и второго типа и цитомегаловируса человека.

Алкилирование полифторалкилзамещенных пиразолов 1а,и,л-р (4-бромбутил)ацетатом проведено при кипячении в ацетоне в присутствии K₂CO₃ (схема 2.5). В этих условиях наблюдалась полная конверсия исходных пиразолов 1. В результате превращений пиразолов 1а,и,л-р получена смесь двух изомерных продуктов 4а,и,л-р и 5а,и,л,м,о,п. Изомеры 4м и 5м удалось разделить с помощью ВЭЖХ. В реакции алкилирования симметричных бис-(тетрафторэтил)- и диметилзамещенных пиразолов 1н и 1р выделены пиразолы 4н и 4р, неимеющие региоизомеров. Выходы и соотношение продуктов приведены в таблице 2.4. Для установления соотношения пиразолов 4а,и,л-р и 5а,и,л,м,о,п, использованы сдвиги атомов фтора в спектрах ЯМР ¹⁹F.

Схема 2.5

Таблица 2.4. Соотношение и выходы 1-ацетоксибутилзамещенных пиразолов 4 и 5*

* По данным спектроскопии ЯМР ¹⁹F при проведении реакции в кипящем ацетоне, ** в кипящем ацетонитриле

Анализируя соотношение региоизомеров 4 и 5, можно заметить, что при алкилировании полифторалкилпиразолов 1 ацетоксибутилбромидом практически во всех случаях наблюдается преимущественное образование 3-R^F-изомеров 5, что коррелирует с данными, полученными при метилировании пиразолов 1 в основных условиях. Расчеты относительных величин свободных энергий Гиббса изомеров 4а ДG^o_4а = 7.1 кДж/моль и 5а ДG^o_5а = 0 кДж/моль, определенные в условиях эксперимента (кипящий ацетон), показали большую стабильность изомера 5а, что согласуется с экспериментальными данными.

Дезацилирование ацетоксибутилзамещенных пиразолов 4а,и,о,р и 5а,и,о проходит гладко в кислых условиях, давая 4-гидроксибутилпиразолы 6а,и,о,р и 7а,и,о (схема 2.5). Изомерные продукты 6а и 7а были разделены, а пиразол 7о удалось выделить из смеси изомеров с помощью метода ВЭЖХ.

2.1.3. Алкилирование с 2-(ацетоксиэтоксиметил)ацетатом

Далее в качестве алкилирующего агента использован 2-(ацетоксиэтоксиметил)ацетат, моделирующий ациклический остаток рибозы. Реакцию алкилирования проводили путем сплавления пиразолов 1 с (2-ацетоксиэтоксиметил)ацетатом в присутствии ZnCl₂ (схема 2.6). Однако только из 2-арилдиазенилзамещенных пиразолов 1и,р удалось получить N-алкилированные производные 8и,р. Незамещенные пиразолы 1а,б в этих условиях образовывали неидентифицируемую смесь продуктов. В более мягких условиях при кипячении в ацетонитриле при катализе SnCl₄ пиразолы 1а,б,и,р не реагировали. Дезацилирование пиразолов 8и,р в солянокислых условиях в этаноле позволило получить продукты 9и,р (схема 2.6).

Схема 2.6

Следует отметить, что реакция алкилирования пиразола 1и прошла региоспецифично с образованием 3-СF₃-изомера 8и, строение которого определено с помощью спектроскопии ЯМР ¹⁹F. Возможно, на региоспецифичность этих превращений влияет использование кислоты Льюиса, которая способна не только генерировать карбкатион из (2-ацетоксиэтокси-метил)ацетата, но и реагировать по «пиридиновому» атому азота N2 пиразола 1и, тем самым блокируя этот центр, в результате чего присоединение карбкатиона проходит по атому азоту N1, что в конечном итоге дает 3-СF₃-изомер 8и.

2.1.4. Рибозилирование

Следующим этапом работы стало введение рибофуранозного заместителя в пиразолы 1а,м,з,р,с в результате их конденсации с 1,2,3,5-тетра-О-ацетил-в-D-рибофуранозой. Следует отметить, что данных о рибозилировании полифторалкилсодержащих пиразолов нами не обнаружено. Для рибозилирования пиразолов 1р,с опробовано два способа (схема 2.7). По методу Хильберт-Джонса под действием бис(триметилсилил)ацетамида (BSA) и триметилсилил-трифторметан-сульфоната (TMSOTf) из реакции выделена смесь продуктов 10р,с и 11р,с с невысокими выходами из-за неполной конверсии исходных пиразолов 1р,с. Более эффективной оказалась конденсация пиразолов 1р,с с рибозой под действием кислоты Льюиса SnCl₄. Этот подход привел к увеличению выходов замещенных пиразолов до 62 (10р,11р) и 56% (10с,11с), а также к повышению селективности рибозилирования пиразола 1с, так как содержание продукта 10с по отношению к 11с выросло до 10:1. Однако соотношение метил-замещенных продуктов 10р и 11р осталось 5 : 1. Использование ВЭЖХ позволило разделить продукты 10р и 11р, а из смеси C₄F₉-содержащих продуктов 10с и 11с выделить преобладающее соединение 10с в чистом виде. Рибозилирование пиразолов 1а,в,м,з проводили только под действием SnCl₄ (схема 2.7), в результате чего получено по одному основному продукту 10а,в,м,з с выходами 40-59% (второй изомер по данным ГХ-МС образовывался в количестве 2% от основного и выделен не был).

Схема 2.7

При рибозилировании пиразолов 1р,с образуется два типа изомерных продукта 10р,с и 11р,с. При этом получение двух изомеров из 3,5-диметилпиразола 1р указывает на б- или в-аномерное строение продуктов 10р и 11р. Очевидно, что изомеры 10с и 11с, полученные из несимметричного пиразола 1с, тоже являются б- и в-аномерами, так как в их спектрах ЯМР ¹⁹F отсутствует разница в химических сдвигах атомов фтора C₄F₉-заместителя. Для определения аномерного строения продуктов использованы данные спектров ЯМР ¹Н, так как для перацилированных б- и в-1-рибофуранозил-3,5-диметил-1Н-пиразолов 10р и 11р характерно различие в химических сдвигах и КССВ для протонов рибозильного фрагмента. Для отнесения рибозилированных пиразолов 10а,в,м,р,с и 11р,с к 3-R^F-изомерному ряду использованы данные спектров ЯМР ¹⁹F. Региоспецифичность этих превращений можно объяснить блокированием пиридинового атома азота N2 исходных пиразолов 1а,в,з,м,с кислотой Льюиса. При сравнении соотношений образующихся в- и б-аномеров 10а,в,з,м,р,с и 11р,с можно сделать вывод о предпочтительности получения в-аномерной формы, что может быть обусловлено стерическими затруднениями из-за объемного фенильного заместителя при С5.

Схема 2.8

Рис. 2.3. Общий вид молекулы соединения 13р

Снятие защиты с перацилированного сахарного остатка проведено для индивидуальных соединений 10а,в,з,р,с и 11р (схема 2.8) кипячением в метаноле в присутствии MeONa, что позволило получить рибофуранозилзамещенные пиразолы 12а,в,з,с и 13р. Строение пиразола 13р подтверждено данными РСА (рис. 2.3).

2.1.5. Алкилирование с участием формальдегида

Далее нами исследована возможность аминометилирования полифторалкилсодержащих пиразолов 1 в реакции Манниха с формальдегидом и аминами. NH-Гетероциклы, как известно, могут вступать в эти реакции как субстрат или в качестве аминной компоненты (схема 2.9). Найдено, что при образовании продукта 14и в качестве субстрата выступила молекула растворителя (этанола), тогда как пиразол 1и прореагировал как аминная компонента. Реакцию этоксиметилирования пиразола 1к реализовали без использования амина кипячением c параформом в EtOH в присутствии соляной кислоты, получив таким образом пиразол 14к.

Схема 2.9

Рис. 2.4. Общий вид молекулы соединения 14и.

Отметим, что этоксиметилирование пиразолов 1и,к идет региоспецифично по атому N1 с образованием 3-R^F-пиразолов 14и,к, что подтверждено данными спектроскопии ЯМР ¹⁹F и РСА (рис. 2.4). Региоспецифичность реакции может быть обусловлена присутствием кислоты, которая способна реагировать по пиридиновому атому азота N2 пиразолов 1и,к, протонируя и блокируя его для дальнейшего взаимодействия. В результате чего последующее присоединение карбкатиона проходит по атому азоту N1, что в конечном итоге дает 3-R^F-изомер 14и,к.