Клинические проявления при ОМЛ обычно связаны с цитопенией:
Нейтропения - бактериальные инфекции, проявляющиеся как правило лихорадкой.
Анемия - слабость, утомляемость. Общая слабость присутствует у большинства пациентов и может наблюдаться за несколько месяцев до установления диагноза.
Тромбоцитопения - геморрагический синдром в виде петехий, кровоточивости десен, рецидивирующих кровотечений. В некоторых случаях могут наблюдаться оссалгии, В-симптомы (лихорадка, снижение массы тела, выраженная потливость).
В ряде случаев у пациентов в течение нескольких месяцев до обращения может наблюдаться немотивированная слабость. При остром миеломонобластном лейкозе и остром миелобластном лейкозе характерна гиперплазия десен и пациенты могут превоначально обращаться к стоматологу. При физическом обследовании у части пациентов выявляются признаки пролиферативного синдрома - спленомегалия, увеличение лимфатических узлов, кожные лейкемиды. В остальном проявления малоспецифичены и включают симптомы, связанные с анемией и тромбоцитопенией.
Лабораторные исследования: в клиническом анализе крови выявляется нормохромная, нормоцитарная анемия различной степени тяжести. Количество ретикулоцитов в пределах нормы или снижено. У большого числа пациентов обнаруживается тромбоцитопения. В 95% случаев при цитологическом исследовании периферической крови выявляют циркулирующие бласты.
В общем анализе мочи при выраженом геморрагическом синдроме может наблюдаться гематурия.
Исследование костного мозга: костный мозг является основным материалом для верификации диагноза. Миелоидная направленность бластов подветждается на основании следующих признаков:
• палочки Ауэра по данным световой микроскопии;
• по данным цитохимического исследования позитивная реакция на Судан черный В, миелопероксидазу, хлорацетатэстеразу или неспецифическую эстеразу;
• по данным проточной цитометрии идентифицируется эксрессия миелоидных антигенов на бластных клетках.
• стандартное цитогенетическое исследование и исследование методом FISH позволяет выявить маркеры благоприятного прогноза и прогностически неблагоприятные маркеры (моносомальный кариотип, t(9;11)/MLL, комплексные хромосомные абберации и др.). Около 50% пациентов имеют те или иные цитогенетические аномалии.
• молекулярно-генетическое исследование выявляет генетические аномалии, такие как FLT3, NMP1, KIT, CEBPA, MLL имеющие прогностическое значение и позволяющие проводить мониторинг минимальной остаточной болезни.
Инструментальные исследования - проводятся для исключения синдромосходных заболеваний и диагностики осложнений.
УЗИ органов брюшной полости - выявление увеличения размеров печени, селезенки;
Бронхоскопия - оценка состояния слизистой оболочки трахеи, бронхов, обнаружение источника кровотечения;
КТ органов грудной клетки - выявление инфильтративных изменений легочной ткани;
ЭКГ - выявление нарушения проводимости импульсов в сердечной мышце;
ЭхоКГ - оценка функционального состояния сердечной мыщцы;
ФГДС - оценка состояния слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, обнаружение источника кровотечения.
Симптомы хронической фазы:
Вначале симптомы могут полностью отсутствовать, либо они выражены настолько слабо, что больной не придает им особого значения, списывает на постоянное переутомление. Заболевание выявляется случайно, во время очередной сдачи общего анализа крови.
Нарушение общего состояния: слабость и недомогание, постепенная потеря веса, снижение аппетита, повышенная потливость по ночам.
Признаки, обусловленные увеличением размеров селезенки: во время приема пищи больной быстро наедается, боли в левой части живота, наличие опухолевидного образования, которое можно прощупать.
Более редкие симптомы хронической фазы миелолейкоза:
Признаки, связанные с нарушением функции тромбоцитов и белых кровяных телец: различные кровотечения либо, напротив, образование тромбов.
Признаки, связанные с повышением количества тромбоцитов и, как следствие, повышением свертываемости крови: нарушение кровообращения в головном мозге (головные боли, головокружения, снижение памяти, внимания и пр.), инфаркт миокарда, нарушение зрения, одышка.
Симптомы фазы акселерации:
В фазу акселерации признаки хронической стадии нарастают. Иногда именно в это время возникают первые признаки заболевания, которые и заставляют больного впервые посетить врача. Симптомы терминальной стадии хронического миелолейкоза:
Резкая слабость, значительное ухудшение общего самочувствия.
Длительные ноющие боли в суставах и костях. Иногда они могут быть очень сильными. Это связано с разрастанием злокачественной ткани в красном костном мозге.
Проливные поты.
Периодическое беспричинное повышение температурыдо 38 - 39⁰C, во время которого возникает сильный озноб.
Снижение массы тела.
Повышенная кровоточивость, появление кровоизлияний под кожей. Эти симптомы возникают в результате уменьшения количества тромбоцитов и снижением свертываемости крови.
Быстрое увеличение размеров селезенки: живот увеличивается в размерах, появляется чувство тяжести, боли. Это происходит за счет роста опухолевой ткани в селезенке.
1. В гемограмме характерны гранулоцитарный лейкоцитоз со значительным содержанием миелоцитов, промиелоцитов, иногда - бластов, эозинофильно-базофильная ассоциация; у многих больных тромбоцитоз до 400--600•109/л, относительная, а позже, в III ст. абсолютная лимфопения.
2. Снижение щелочной фосфатазы в нейтрофилах менее 10 ед.
3. Костный мозг весьма богат клеточными элементами (иногда более 200 • 109/л) за счет гиперплазии незрелых гранулоцитов.
4. В специализированных гематологических центрах проводятся кариологические исследования для выявления Ph-хромосомы (филадельфийская хромосома - маркер хронического миелолейкоза).
Основными этапами химиотерапии при ОМЛ являются индукция ремиссии, консолидация ремиссии, при определенных условиях в качестве послеремиссионной терапии проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В отличие от острого лимфобластного и острого промиелоцитарного лейкозов, роль поддерживающей терапии при ОМЛ остается спорной. Поддерживающая терапия может увеличить выживаемость, свободную от болезни, но не оказывает влияния на общую выживаемость. При этом эффективность поддерживающей терапии имеет большее значение при отсутствии или минимальной интенсивности консолидации. Ремиссия констатируется при наличии в пунктате костного мозга 5% и менее бластных клеток (при подсчете не менее чем на 200 клеток) при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,5 х109 /л, при количестве тромбоцитов более или равном 100х109 /л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста.
Курсы поддерживающей терапии начинают после последнего курса консолидации на фоне полностью восстановленных показателей периферической крови и проводят их с интервалом в 35 дней. Поддерживающая терапия проводится до 2-х лет от дня констатации ремиссии. Пункции костного мозга производятся 1 раз в 3 месяца, или при необходимости, в частности, при подозрении на развитие рецидива болезни.
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения. Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходмиости профилактичесиких трансфузий концентрата тромбоцитов. Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии - принимаются во внимание прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.
Если вследствие осложнений или технических трудностей не представляется возможным провести полную программу профилактики нейролейкемии интратекальными введениями цитостатических препаратов, то больным рекомендуется выполнить краниальное облучение в дозе 24 Гр.
Лечение ХМЛ начинается с момента установления диагноза.
1. В начальной стадии и начале развернутой стадии назначается цитостатическая терапия. Добиться излечения цитостатиками чаще всего не удается, а поэтому цель лечения -- добиться соматического улучшения. Миелосан, широко используемый ранее, в последние годы миелосан уступает место гидроксимочевине (гидреа, гидроксиурея).
Доза препаратов зависит от уровня лейкоцитов и массы тела больного. Прием должен быть регулярным, так как при отмене препарата уровень лейкоцитов вновь быстро увеличивается. При тромбоцитозе -- антиагреганты.
2. Лечение α-интерфероном (INFα) часто ведет к исчезновению Ph'-хромосомы, санации 22 пар хромосом в клетках и более длительной ремиссии. Интерферонотерапия -- метод выбора в лечении больных ХМЛ с развернутой стадией. Хороший эффект наблюдается при комбинации INFα c гидроксимочевиной.
3. Перспективным методом лечения является трансплантация костного мозга или стволовых клеток, что в начальные периоды ХМЛ может привести к излечению больного.
4. Лечение в терминальной стадии складывается из программной полихимиотерапии (при бластных кризах) и лечения осложнений. Бластные кризы при ХМЛ могут быть миелоидными, лимфоидными и смешанными.
(Материал подготовила доц. Шалаева И.В.)
Содержание темы.
1.Этиология и патогенез.
2.Современная классификация.
3.Клинические, лабораторные и инструментальные критерии диагностики.
4.Лечение и профилактика.
5.Прогноз для жизни, выздоровления и трудоспособности.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - это злокачественное заболевание системы кроветворения, состоящее в появлении опухолевого клона из клеток линий лимфоидной дифференцировки, составляющего не менее 25% от других ядерных клеточных элементов, и в своём естественном течении неизбежно приводящее к фатальному исходу.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) это неопластический процесс первично возникающий в костном мозге в результате опухолевой трансформации клетки-предшественницы лимфопоэза. Морфологическим субстратом заболевания являются клетки, внешне напоминающие зрелые лимфоциты.
Считается, что возникновению острого лейкоза способствуют следующие факторы:
1.неустановленные (чаще всего);
2.наследственные:
синдром Дауна
синдром Блума
анемия Фанкони
атаксия-телеангиэктазия
синдром Клайнфелтера
несовершенный остеогенез
синдром Вискотта - Олдрича
лейкоз у близнецов
3.химические:
бензол
алкилирующие агенты (хлорамбуцил, мельфалан)
4.радиоактивное облучение
5.предрасполагающие гематологические расстройства (миелодисплазия, апластическая анемия)
6.вирусы HTLV-I, вызывающие Т-клеточный лейкоз и лимфому у взрослых.
ХЛЛ относится к медленно прогрессирующим опухолям. Постепенно
колонизируя костный мозг опухоль вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, что со временем приводит к развитию недостаточности костномозгового кроветворения. Кроме того, при ХЛЛ нередко наблюдаются аутоиммунные цитопении, связанные с образованием антител к кроветворным клеткам.
Различия между ОЛЛ и ОМЛ базируются на морфологических, цитохимических и иммунологических особенностях. Точное определение типа лейкоза имеет первостепенное значение для терапии и прогноза.
Согласно FAB-классификации (French-American-British) существуют три варианта ОЛЛ - L1 -- с малыми размерами бластов (чаще у детей), L2 -- с крупными размерами бластов (чаще у взрослых), L3 -- с бластными клетками типа клеток при лимфоме Беркитта.
В соответствии с экспрессируемыми антигенами ОЛЛ делится на два типа:
Т-клеточный
В-клеточный
В зависимости от степени зрелости выделяют несколько подтипов (пре-Т-клеточный, Т-клеточный, ранний пре-В-клеточный, пре-В-клеточный, В-клеточный). Четкая корреляция между морфологическими и иммунофенотипическими вариантами отсутствует, за исключением того, что морфология L3 характерна для В-клеточного лейкоза.
В течение ХЛЛ выделяют три стадии (Binet et al., 1981):
стадия A - Анемия и тромбоцитопения отсутствуют (гемоглобин равен или более 100 г/л; количество тромбоцитов равно или более 100.0 х 10^9/л). Процесс захватывает менее трех из пяти зон: печень, селезенка, шея, подмышечные впадины, пах. Одностороннее или двухстороннее увеличение лимфатических узлов в любой из трех последних зон засчитывается как распространение процесса в пределах одной зоны.
стадия В - Анемия и тромбоцитопения отсутствуют. Процесс распространяется на три и более зоны.
стадия С - Анемия (гемоглобин ниже 100 г/л) и/или тромбоцитопения (ниже 100.0 х 10^9/л) независимо от распространения процесса по зонам.
На протяжении нескольких лет заболевание может протекать бессимптомно. Лишь выявление лимфоцитоза при исследовании клеточного состава периферической крови может привлечь внимание. Клинические проявления при лейкозах обусловлены бластной инфильтрацией костного мозга и внутренних органов. Анемия проявляется бледностью, вялостью, одышкой. Нейтропения приводит к различным инфекционным осложнениям. Основные проявления тромбоцитопении - спонтанное образование гематом, кровотечения из носа, матки, мест инъекций, десен. Характерны также боли в костях, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия. Возможны затруднение дыхания в связи с наличием медиастинальных масс, увеличение яичек, менингеальные симптомы. Увеличение лимфатических узлов при ХЛЛ обычно происходит медленно. Обычно в первую очередь увеличиваются шейные и аксилярные лимфоузлы. В последующем процесс может распространиться практически на любую группу лимфоузлов. Со временем их увеличение может приводить к сдавлению близлежащих органов и нарушению их функций. По мере увеличения опухолевой массы возникают общие для многих неоплазий неспецифические явления: слабость, быстрая утомляемость, снижение массы тела, потливость. Нередко у больных ХЛЛ имеется "лимфопролиферативная триада": немотивированный кожный зуд повышенная потливость, плохая переносимость укусов кровососущих насекомых. Для больных ХЛЛ характерна повышенная восприимчивость к инфекции. Инфекционные осложнения являются одним из основных факторов, ухудшающих качество жизни больных, а зачастую именно инфекционные осложнения лимитируют продолжительность жизни больных ХЛЛ. Бактериальные агенты чаще всего поражают дыхательную систему и мочевыводящие пути. Для ХЛЛ, так же как и для других В-клеточных злокачественных опухолей, характерно присоединение инфекции вызванной вирусами герпеса. Дефект противоопухолевого иммунитета является причиной повышенной склонности больных ХЛЛ к развитию второй опухоли. Поэтому наблюдение больных ХЛЛ требует повышенного внимания в плане появления дополнительных неоплазий.
Картина периферической крови при ОЛЛ - колебания от нормы до панцитопении или выборочное снижение одного ростка. При ХЛЛ на начальном этапе заболевания обычно изменения представлены только лимфоцитозом. Абсолютное количество лимфоцитов с течением времени увеличивается. На более поздних этапах заболевания появляется нормохромная анемия и/или тромбоцитопения. Развитие аутоиммунной анемии или тромбоцитопении проявляется быстрым снижением количества соответствующих клеток в периферической крови.
Иммунофенотипирование - определяющий метод в разграничении ОЛЛ и ОМЛ. Цитогенетические имолекулярные исследования позволяют выявлять хромосомные аномалии, например филадельфийскую хромосому (продукт транслокации части 9-й хромосомы на 22-ю; определяет плохой прогноз при ОЛЛ). Люмбальная пункцияиспользуется для выявления поражения центральной нервной системы (нейролейкоз). Морфологическое исследование костного мозга разрешает диагностическую задачу.