Для изучения возможности восстановления с помощью Lynx1 синаптической пластичности, нарушенной в результате взаимодействия олигомерного АР1-42 с a7-nAChR и активации JNK, мы исследовали влияние 200 нМ АР142 на ДВП на переживающих срезах гиппокампа мыши в присутствии и в отсутствие 2 мкМ ws-Lynx1. Предварительная перфузия срезов в течение 1 ч в растворе, содержащем АР1-42, приводила к значительному падению посттетанического фВПСП, заметному уже на первых минутах после индукции ДВП. Наклон фВПСП, усредненный за первые 10 мин записи, в этом случае падал почти в 1.5 раза по сравнению с контрольным значением наклона фВПСП (рис. 3Б). Значительное снижение наклона фВПСП под действием АР1 приближающееся к значениям непотенциированных фВПСП, наблюдалось в течение всего времени после индукции ДВП.
Однако совместная инкубация срезов гиппокампа в среде, содержащей и АР1, и ws-Lynx1, восстанавливала уровень ДВП практически до контрольных значений (рис. 3). Усредненное значение наклона фВПСП при совместной аппликации АР142 и ws-Lynx1 было значительно больше, чем у фВПСП, наблюдаемого при инкубации только с АР1 , и стаистически не отличалось от усредненного значения наклона фВПСП в контроле в течение всего времени регистрации после ВЧС (рис. 3Б). Следовательно, ws-Lynx1 отменяет ингибирующее действие АР полностью восстанавливая ДВП.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, присутствие олигомерного АР1 42 в окружении нейронов приводит к значительному снижению экспрессии гена нейромодулятора Lynx1, регулирующего функционирование a7-nAChR в мозге. Мы впервые показываем, что это снижение связано с активацией JNK и может быть предотвращено инкубацией с водорастворимым аналогом Lynx1. Кроме того, ws-Lynx1 способен корректировать нарушения синаптической пластичности в гиппокампе, вызванные АР142 и лежащие в основе нарушения памяти и других когнитивных функций при БА.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Buckingham S.D., Jones A.K., Brown L.A., Sattelle D.B. // Pharmacol. Rev. 2009. V. 61. P. 39-61.
2. Walsh D.M., Klyubin I., Fadeeva J.V., Cullen W.K., Anwyl R., Wolfe M.S., Rowan M.J., Selkoe D.J. // Nature. 2002. V. 416.
P. 535-539.
3. Lynch M.A. // Physiol. Rev. 2004. V. 84. P. 87-136.
4. Lyukmanova E.N., Shenkarev Z.O., Shulepko M.A., Mineev K.S., D'Hoedt D., Kasheverov I.E., Filkin S.Y., Krivolapova A.P., Janickova H., Dolezal V., Dolgikh D.A., et al. // J. Biol. Chem. 2011. V. 286. P. 10618-10627.
5. Miwa J.M., Ibanez-Tallon I., Crabtree G.W., Sanchez R., Sali A., Role L.W., Heintz N. // Neuron. 1999. V. 23. P. 105-114.
6. Thomsen M.S., Arvaniti M., Jensen M.M., Shulepko M.A., Dolgikh D.A., Pinborg L.H., Hartig W., Lyukmanova E.N., Mik- kelsen J.D. // Neurobiol. Aging. 2016. V. 46. P. 13-21.
7. Suntsova M., Gogvadze E.V., Salozhin S., Gaifullin N., Erosh- kin F., Dmitriev S.E., Martynova N., Kulikov K., Malakhova G., Tukhbatova G., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013.
V. 110. P. 19472-19477.
8. Klein W.L. // Neurochem. Int. 2002. V. 41. P. 345-352.
9. Hu M., Liu Q.S., Chang K.T., Berg D.K. // Mol. Cell. Neurosci. 2002. V. 21. P. 616-625.
10. Yarza R., Vela S., Solas M., Ramirez M.J. // Front. Pharmacol. 2016. V. 6 doi: 10.3389/fphar.2015.00321.
11. Yenki P., Khodagholi F., Shaerzadeh F. // J. Mol. Neurosci. 2013. V. 49. P. 262-269.
12. Wang Q., Walsh D.M., Rowan M.J., Selkoe D.J., Anwyl R. // J. Neurosci. 2004. V. 24. P. 3370-3378.