Материал: Liquid-medicines_PharmOtr0362_

Смачивающие вещества – это поверхностно-активные вещества в виде твинов, спенов, полоксамеров и т. п., которые уменьшают межфазное натяжение между частицами и жидким растворителем, способствуя смачиванию и солюбилизации.

рН жидкой лекарственной формы для перорального применения является ключевым моментом для обеспечения стабильности, солюбилизации АФИ, а также для предотвращения микробного загрязнения.

частиц, вытесняя слой воздуха на поверхности и заменяя его жидкой фазой. Значение ГЛБ смачивающих веществ находится между 7 и 9.

При оценке смачивающих веществ необходимо учитывать:

•Минимальное поверхностное натяжение, которое может быть достигнуто независимо от требуемого количества вещества.

•Снижение поверхностного натяжения, достигаемое при заданной концентрации вещества.

•Время, необходимое веществу для достижения равновесия. Хорошее смачивающее вещество позволяет снизить поверхност-

ное натяжение в воде до 2,5 мН / м за 15 с.

При использовании поверхностно-активного вещества особое внимание должно быть уделено возможным изменениям активности и биодоступности АФИ и / или вспомогательных веществ. Резкие изменения бактерицидной активности некоторых вспомогательных веществ могут происходить при улучшении их растворимости с использованием поверхностно-ак- тивных веществ, и стабильность вспомогательных веществ вопреки окислению и гидролизу может быть изменена путем солюбилизации. Кроме того, многие неионогенные поверхностно-активные вещества (в высоких концентрациях) имеют характерную температуру, при которой раствор становится мутным. Это обусловлено образованием очень крупных пластинчатых мицелл в результате обезвоживания полиоксиэтиленовых цепей. Для данных типов поверхностно-активных веществ необходимо учитывать риск превышения температуры помутнения.

Физико-химические характеристики некоторых типичных смачивающих веществ и / или солюбилизаторов приведены в табл. 1.3.

Следует отметить, что помимо концентрации поверхностно-активного вещества положение АФИ или вспомогательного вещества в структуре мицелл может влиять на стабильность препарата. На наружной поверхности близлежащей катионной мицеллы будет относительно более высокая концентрация гидроксильных ионов из окружающего раствора. Если лекарственное или вспомогательное вещество более восприимчиво к гидролизу, катализированному основой и подвергнутому воздействию концентрированной гидроксильной области вблизи поверхности мицеллы, то деградация (гидролиз), вероятнее, будет протекать интенсивнее. Однако если оно более стабильно в щелочных условиях, тогда процесс деградации (гидролиза) может уменьшиться. Разработчику будет легче выбрать оптимальное поверхностно-активное вещество для предотвращения деградации в случае, когда можно определить корреляцию между расположением лекарственного или вспомогательного вещества в мицелле и его рН-стабильность.

2.2.2.Регуляторы рН и буферные вещества

рН жидкой лекарственной формы для перорального применения является очень важным во многих отношениях. Контроль рН в препарате может предотвратить значительные изменения во время его хранения. Поэтому в большинстве препаратов буферные вещества используют для контроля возможных изменений рН раствора. Необходимая буферная емкость обычно составляет от 0,01 до 0,1 М, а концентрация – от 0,05 до 0,5 М. Выбор подходящего буферного вещества должен основываться на:

•возможности использования перечисленных кислотно-основ- ных форм в жидкостях для перорального применения;

•стабильности лекарственного вещества и вспомогательных веществ в буфере;

•совместимости между буфером и упаковкой. Для получения более широкого диапазона рН по сравнению с отдельным буферным веществом можно также использовать комбинацию буфе-

Сокращения растворимости: ОЧ.Л.Р. – очень легко растворим, Л.Р. – легко растворим, Р. – растворим, У.М.Р. – умеренно растворим, М.Р. – малорастворим, ОЧ.М.Р. – очень мало растворим, ПР.Н.Р. – практически нерастворим, С. – смешивается.

ров. Однако не все буферы пригодны для использования в жидкостях для перорального применения. Например, боратный буферный раствор из-за его токсичности можно применять только для глазных инстилляций и парентерального введения, но не для пероральных жидкостей.

Стабильность состава, содержащего неионогенные АФИ, также может зависеть от рН. Например, конкретная функциональная группа или конкретная резонансная структура, стабилизированная в определенном диапазоне рН, может приводить к реакции между вспомогательным и лекарственным веществами.

Однако буфер может отрицательно влиять на растворимость лекарственного вещества и других эксципиентов. Эффект зависит от сочетания полярности растворенного вещества и соли. Неполярные растворимые вещества солюбилизируются (засаливаются) менее полярными органическими солями и обессоливаются (высаливаются) полярными

Буферы используют с целью контроля рН жидкостей для перорального применения. Для получения более широкого диапазона рН по сравнению с отдельным буферным веществом можно также использовать комбинацию буферов. К выбору буфера следует подходить очень острожно во избежание несовместимости.

2.2.4. Консерванты

Микробиологическая контаминация жидких пероральных форм представляет значительный риск для здоровья. Поэтому использование консервантов становится неизбежным для предотвращения роста микроорганизмов во время производства продуктов и в течение срока их годности, хотя желательной является разработка состава «без консервантов», в целях устранения многих проблем по поводу биологической активности данных соединений. Большинство составов нуждаются в применении хоть какого-то консерванта, чтобы обеспечить отсутствие микробного роста.

Консерванты являются преимущественно бактериостатическими, а не бактерицидными, и состоят из кислотных и некислотных типов. К кислотным типам относятся фенол, хлоркрезол, 9-фенилфенол, алкиловые эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, бензойной кислоты, борной кислоты, сорбиновой кислоты и их соответствующие соли. Следовательно, перед выбором консерванта для состава необходимо тщательно оценить pH раствора и pKa консерванта. Нейтральные консерванты включают хлорбутанол, бензиловый спирт и ȕ-фенилэтило- вый спирт. В щелочных условиях микробный рост считается в целом незначительным и при этих значениях рН нет необходимости в использовании консерванта.

Многие консерванты перечислены в утратившем силу Руководстве FDA по ингредиентам для жидких лекарственных форм. К сожалению, многие из них не рекомендованы для использования в пероральных жидких формах, в связи с чем выбор приемлемого консерванта для перорального жидкого состава ограничен. Кроме того, растворимость многих консервантов в водной системе может быть недостаточно высокой для достижения эффективной противомикробной активности. Также необходимо учитывать, что бактериостатические вещества, такие как пара-гидроксибензойные кислоты, могут распределяться между органической и водной фазами в гетерогенных жидких составах таким образом, что их активность будет значительно снижаться. В табл. 1.5 перечислены консерванты, традиционно используемые в пероральных жидких составах.

Большинство жидких составов нуждаются в применении хоть какого-то консерванта, чтобы обеспечить отсутствие микробного роста. Консерванты являются преимущественно бактериостатическими, а не бактерицидными.