При развитии гипертонической болезни имеет место нарушение указанного механизма. Поскольку синокаротидные и аортальные барорецепторы являются афферентным звеном рефлекторной регуляции артериального давления, то их выключение приводит к развитию артериальной гипертензии за счет «растормаживания» сосудодвигательного центра. Такая «гипертензия растормаживания» или «рефлексогенная артериальная гипертензия» была получена в эксперименте путем перерезки синокаротидных и аортальных депрессорных нервов. Аналогичный патогенетический механизм лежит и в основе развития артериальной гипертензии, полученной у животных путем разрушения области nuclei tractus solitaruty продолговатого мозга, что нарушает восприятие сосудодвигательным центром барорецепторных сигналов и приводит к развитию сосудистой гипертензии, характеризующейся резким повышением общего периферического сосудистого сопротивления. В экспериментах было установлено, что максимальная чувствительность барорецепторов к увеличению АД лежит в определенном диапазоне колебаний системного артериального давления: повышение давления в каротидном синусе свыше 200 мм рт. ст. не приводит к ответному снижению уровня системного давления из-за возникновения в барорецепторах запредельного торможения. Аналогичная ситуация может возникать и при гипертонической болезни, когда вследствие активации мощных прессорных механизмов развивается высокая гипертензия, приводящая к функциональному выключению аортального и синокаротидных депрессорных нервов, в результате чего повышение системного артериального давления уже не вызывает его ответного снижения.
Таким образом, патогенетическое значение данного механизма для развития клинических форм артериальных гипертензий заключается в том, что в процессе их развития барорецепторы подвергаются определенной функциональной перенастройке (resetting), что приводит к ослаблению и затем полному выключению барорецепторного рефлекса из процесса регуляции АД.
Процесс развивается по принципу порочного круга: подъем артериального давления вызывает развитие торможения в барорецепторах, что ведет к ослаблению депрессорных механизмов и дальнейшему повышению АД, а это в свою очередь углубляет состояние торможения в барорецепторах.
Хеморецепторный механизм.
Под влиянием длительного повышения артериального давления возрастает чувствительность хеморецепторов сосудистого русла к прессорному влиянию катехоламинов, что, в свою очередь, вызывает подъем артериального давления, неадекватный их количеству, выброшенному в кровь. Это еще более усиливает чувствительность хеморецепторов и т.д. Замыкается очередной порочный круг.
СЛАЙД 27
Эндотелиновый порочный круг
При повышении артериального давления происходит возбуждение специфических рецепторов эндотелия, в результате чего последние начинают секретировать мощный прессорный агент – эндотелин. В то же время это повышение давления (вкупе с атеросклеротическим процессом, если он наличествует) ведёт к повреждению эндотелия, вследствие чего снижается выработка эндотелийзависимых дилатирующих факторов (оксида азота, эндотелинового фактора гиперполяризации, простациклина и др.). Всё это вместе приводит к дизрегуляции сосудистого тонуса, причём прессорные эффекты начинают преобладать над депрессорными. В конечном итоге происходит повышение артериального давления, что усиливает далее эндотелиновый прессорный механизм. Замыкается порочный круг.
NO - оксид азота (эндотелинрелаксирующий фактор)
О том, что открытый ранее эндотелинрелаксирующий фактор и радикал оксид азота – NO это одно и то же вещество стало известно в 1987 году из работ группы английских ученых под руководством профессора С.Монкады.
Как известно, оксид азота образуется из L-аргинина под воздействием NO-синтазы. Имеется несколько изоформ NO-синтазы: эндотелиальная NO-синтаза, нейрональная NO-синтаза и индуцированная NO-синтаза (иNO-синтаза). Если оксид азота, образующийся под влиянием первых двух изоформ синтазы, участвует в передаче сигналов в нервной системе и обеспечивает расширение периферических сосудов, то оксид азота, образующийся под влиянием индуцированной NO-синтазы, обладает цитостатическим и цитотоксическим действием.
Не останавливаясь подробно на всех функциях (физиологических и патологических) оксида азота, отметим, что его образование эндотелием кровеносных сосудов усиливается под влиянием таких биологически активных веществ как ацетилхолин, гистамин, брадикинин, субстанция Р, а также при физической нагрузке.
Вазодилататорные эффекты оксида азота связаны с тем, что под его влиянием активируется фермент гуанилатциклаза, в результате чего происходит повышенное образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который, влияя на ионные каналы мембраны гладкомышечных клеток артериол, препятствует накоплению Са++ в протоплазме этих клеток и, вследствие этого, способствует их расслаблению. Описано так же и прямое действие оксида азота на сократительные белки гладкомышечных клеток артериол, так как NO способен снижать их кальциевую чувствительность.
Кроме того, оксид азота уменьшает активность тромбоцитов и лейкоцитов, тормозит пролиферативную активность гладкомышечных клеток артериол. Все эти свойства оксида азота позволяют считать его одним из важнейших факторов, обеспечивающих вазодилатацию кровеносных сосудов при адекватных нагрузках на сердечно-сосудистую систему. Весьма важно и антитромботическое действие этого радикала.
Эндотелиальный гиперполяризующий фактор (ЭГПФ)
Эндотелиальный гиперполяризующий фактор вырабатывается клетками эндотелия кровеносных сосудов под влиянием ацетилхолина, брадикинина, гистамина, субстанции Р и некоторых других биологически активных веществ, которые сами по себе уже обладают вазодилататорным действием.
Сообразно своему названию, этот фактор вызывает гиперполяризацию мембран гладкомышечных клеток артериол кровеносных сосудов, благодаря чему значительно уменьшается их возбудимость и, как следствие, способность реагировать на разнообразные вазоконстрикторные воздействия. Это свойство ЭГПФ позволяет отнести его к числу биологически активных веществ, осуществляющих регуляцию артериального давления в нормальном организме..
СЛАЙД 28
Стадия органных изменений
В третью стадию развития гипертонической болезни в ряде внутренних органов происходят морфологические изменения, носящие необратимый характер.
В сосудах отмечаются выраженные атеросклеротические изменения, что приводит, во-первых, к дальнейшему нарастанию уровня артериального давления, а во-вторых, к развитию осложнений, связанных с атеросклерозом коронарных и мозговых сосудов (инфаркты миокарда, инсульты). В сердечной мышце развивается “комплекс изнашивания гипертрофированного сердца”, что инициирует развитие сердечной недостаточности. В результате длительной гипоксии почечной ткани в ней развиваются склеротические изменения – “первично сморщенная почка” и почечный механизм гипертонической болезни закрепляется на морфологическом уровне. (Слово “первичная” подчеркивает, что указанные склеротические изменения развились не в результате заболевания самих почек, а как следствие внепочечного заболевания –гипертонической болезни). Такое же морфологическое закрепление характерно и для нарушения депрессорных механизмов, поскольку вследствие длительного перенапряжения в условиях повышенного сосудистого тонуса барорецепторы гибнут. Склеротические изменения в тканях и поражение атеросклерозом артерий приводят к глубоким нарушениям функций ряда внутренних органов: из-за гипоксического повреждения ткани pancreas может развиться диабет, в связи с кровоизлияние в сетчатку глаза – наступить слепота и т.д. Эту стадию можно также назвать стадией декомпенсации. (Выдающийся российский терапевт А.Л.Мясников в середине 50-х годов этого столетия, когда эффективная фармакотерапия гипертонической болезни находилась еще в зачаточной форме, с горечью говорил: “Гипертоническая болезнь подразделяется на три стадии: в первую лечить нечего, во вторую – нечем, в третью – некого”. И если сейчас слова А.Л.Мясникова к первым двум стадиям гипертонической болезни не применимы, то для третьей они свою справедливость в значительной степени сохраняют).
СЛАЙД 29
Схема общего патогенеза гипертонической болезни
Участие различных патогенетических механизмов в генезе гипертонической болезни можно представить в виде схемы, включающей в себя различные этапы и изменения нервно-гуморальной регуляции, приводящие к подъему артериального давления. В этой схеме не даны клеточные механизмы патогенеза, поскольку они в определенной степени универсальны и представляют собой комплекс взаимосвязанных реакций, ведущих к изменению содержания циклических нуклеотидов и свободных ионов кальция в клетках эффекторных органов. Схема патогенеза подъема артериального давления при эссенциальной гипертонии в определенной степени условна, как и любая схема, изображающая динамику развития сложного многофакторного патологического процесса, протекающего с включением различных уровней регуляции и вовлечением самых разнообразных эффекторных элементов.
На данной схеме также не отражены саногенетические механизмы, включающиеся в процесс на каждой стадии развития артериальной гипертензии, поскольку их множественность и функционирование на всех стадиях сделала бы схему неудобочитаемой. Естественно, надо также иметь ввиду, что жесткое деление процесса на три последовательные стадии является несколько условным, поскольку в клинике столь четкого отграничения одной стадии от другой, конечно, нет.
СЛАЙД 30
Принципы патогенетической терапии гипертонической болезни
Основные подходы к этой терапии отражены на текущем слайде, представляющим собой модификацию схемы на слайде 29. Модификация заключается в том, что, во-первых, из схемы исключено деление процесса на стадии, поскольку в данном случае это не является необходимым, а во-вторых, на схеме указаны точки приложения препаратов, применяемых для терапии гипертонической болезни.
Рассмотрим основные группы препаратов.
1. Для предотвращения или смягчения психоэмоциональных стрессовых состояний применяются различные седативные препараты, позволяющие нарушить механизм формирования гипертонической болезни на инициальном, нейрогенном уровне.
2. Весьма сложным и многофакторным является эффект от применения адреноблокирующих препаратов. Существует два класса -адреноблокаторов: неселективные -адреноблокаторы, блокирующие -1- и -2-адренорецепторы (например, пропранолол, надолол, пиндолол и др.) и селективные, преимущественно блокирующие -1-адренорецепторы (например, метопролол, атенолол). В результате действия -адреноблокаторов уменьшается сила сердечных сокращений и снижается частота сердечного ритма. Все это приводит к снижению артериального давления. -адреноблокаторы не вызывают привыкания и могут использоваться в комбинации с другими медикаментозными средствами, рекомендуемыми для лечения гипертонической болезни. длительное время. Основным противопоказанием для применения -адреноблокаторов является появление выраженной брадикардии со снижением частоты пульса ниже 50 ударов в минуту, а также блокада сердца и склонность к бронхоспазму.
Блокаторы 2- адренорецепторов, расположенных в центральной нервной системе, обладают центральным действие, ведущим в конечном итоге к снижению освобождения норадреналина симпатическими нервными окончаниями. Блокаторы выработки катехоламинов (например, резерпин) снижают их образование в мозговом веществе надпочечников и в симпатических нервных окончаниях.
3. Препараты, принадлежащие к группе вазодилататоров, к которым, в частности, относятся нитраты, применяемые для купирования приступов стенокардии. Сосудорасширяющий эффект нитратов связан со стимуляцией выработки цГМФ.
4. На формирование почечно-эндокринного прессорного механизма (прямо, или на его последствия) воздействуют блокаторы АПФ, снижающие выработку ангиотензина II, или же диуретики и блокаторы альдостерона. Препараты, обладающие диуретическим и натрийуретическим действием, выводят из организма избыточную воду (уменьшая тем самым ОЦК) и ионы натрия (вследствие чего снижается чувствительность сосудов к прессорному влиянию катехоламинов). Ингибиторы альдостерона снижают его выработку и, следовательно, препятствуют задержке натрия в организме.
5. Препараты, блокирующие кальциевые каналы, снижают интенсивность накопления внутриклеточного свободного кальция и тем самым способствуют выработке в клетках циклических нуклеотидов, что приводит к расширению сосудов.
6. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов первого типа (АТ1 рецепторов) так же обеспечивают снижение артериального давления за счет повышенной активации ангиотензином II ангиотензиновых рецепторов второго типа (АТ2 рецепторов), через которые реализуется вазоконстрикторный механизм действия ангиотензина II.
Конечно, на этой схеме отражены лишь некоторые принципиальные возможности фармакологического воздействия на механизмы формирования и развития гипертонической болезни. Следует также учитывать, что медикаментозная терапия артериальной гипертензии должна проводиться строго индивидуально, с учетом как чувствительности больного к применяемым препаратам, так и их побочного действия.
Лечение эссенциальной гипертонии является комплексным и длительным процессом. При этом нужно иметь в виду, что у ¾ пациентов, нуждающихся в постоянном медикаментозном лечении гипертонической болезни, достаточно применять комбинацию из трех – пяти препаратов, относящихся к шести классам основных современных гипотензивных веществ. Применяя принципы доказательной медицины, можно разработать рациональные, менее рациональные и нерациональные комбинации гипотензивных препаратов (Ж.Д.Кабалава, 2001). Так рациональными являются следующие комбинации:
диуретик + -адреноблокатор;
диуретик + ингибитор АПФ;
ингибитор АПФ + антагонист кальция;
-адреноблокатор + антагонист кальция;
-адреноблокатор + 1-блокатор.
К менее рациональным комбинациям относятся:
антагонист кальция + диуретик;
-адреноблокатор + ингибитор АПФ.
И, наконец, нерациональными комбинациями являются:
-адреноблокатор + антагонист кальция типа верапамила или дилтиазема;
антагонист кальция + 1-блокатор.
СЛАЙД 32
Гипотоническая болезнь
Гипотонической болезнью страдают люди самых различных возрастов, чаще женщины, нежели мужчины. Уровень артериального давления при этом обычно бывает < 110/70. Длительное время такое понижение артериального давления может не сопровождаться никакими другими симптомами, однако, постепенно начинают возникать длительные головные боли (причем в отличие от гипертонической болезни, для которой характерны боли в затылочной области, при артериальной гипотонии они обычно локализованы в лобно-теменной части головы), мышечная слабость, сонливость, чувство тошноты, снижение трудоспособности.
В отличие от эссенциальной гипертонии патогенез гипотонической болезни практически не изучен (возможно, в связи с тем, что гипотоническая болезнь не имеет опасных для здоровья и жизни последствий или осложнений). Предполагают, что у больных гипотонической болезнью все системы, поддерживающие артериальное давление на необходимом для организма уровне, функционируют на нижней границе физиологической нормы. Совпадение такого “нижнеуровневого” функционирования ряда систем регуляции АД и приводит к его стойкому понижению.
Терапия гипотонической болезни не разработана. Обычно больным рекомендуют увеличить в диете содержание соли, а также пить больше кофе, повысить двигательную активность и т.д.
1 Поскольку простагландины образуются не только в почках, можно предположить, что при гипертонической болезни вследствие метаболических изменений, развивающихся в организме в целом, может нарушаться биосинтез простагландинов и в других органах, что неизбежно ведет к нарушению функционирования важного депрессорного механизма.