24-часовая рН-импедансометрия пищевода и коррекция терапии согласно ее результатам
Сравнительно недавно, после внедрения в клиническую практику 24-часовой рН-импедансометрии, стало ясно, что характер патологического рефлюктата у пациентов с симптомами ГЭРБ может быть как кислым, так и слабокислым, и слабощелочным. Наличие различных типов рефлюктата может объяснить неэффективность лечения с использованием только ИПП.
рН-импедансометрия пищевода является современным методом диагностики ГЭРБ, позволяющим определять эпизоды рефлюксов в пищевод, независимо от значения рН рефлюктата. В основу метода положено измерение в просвете пищевода сопротивления переменному электрическому току (импеданса), которое изменяется в случае попадания в пищевод жидких или газообразных субстанций.
Подтверждением наличия у пациента истинной ГЭРБ являются увеличение времени экспозиции кислоты (общее время с рН<4 более 4,5% всего исследования), количество кислых рефлюксов более 50 за сутки или слабокислых рефлюксов более 33 за сутки и слабощелочных рефлюксов - более 15 за сутки [17-19].
Если по данным 24-часовой рН-импедансометрии пищевода у пациента повышена экспозиция кислоты и увеличено количество кислых рефлюксов, то нужно произвести смену ИПП на другой или увеличить кратность приема ИПП до 2 р./сут. При этом следует учитывать, что такая дозировка не утверждена в инструкциях по применению данных препаратов. Поэтому при назначении ИПП в больших дозах следует учитывать возможность развития нежелательных лекарственных реакций [2].
Причиной неэффективности ИПП у пациентов с ГЭРБ может быть наличие слабокислых и слабощелочных рефлюксов. В таких случаях помимо соляной кислоты патологическое воздействие на слизистую оболочку пищевода оказывают желчные кислоты, лизолецитин и трипсин. Если у пациента верифицированы дуоденогастроэзофагеальные рефлюксы (ДГЭР), то необходимо назначение комбинированной терапии, включающей помимо ИПП прокинетики, адсорбенты, антациды/альгинаты или урсодезоксихолевую кислоту. При наличии билиарного рефлюкса целью назначения адсорбентов и антацидов служат не только нейтрализация соляной кислоты, но и адсорбция желчных кислот и лизолецитина, а также повышение устойчивости слизистой оболочки к действию повреждающих агрессивных факторов [2]. Назначение же прокинетиков как препаратов для патогенетической терапии ГЭРБ позволяет уменьшить количество преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера за счет снижения внутрижелудочного давления и устранить ДГЭР [20, 21].
При помощи рН-импедансометрии можно диагностировать гиперсенситивный пищевод, который характеризуется нормальной эндоскопической картиной и положительной вероятностью ассоциации симптома (SAP) с кислыми и некислыми рефлюксами в условиях нормальной экспозиции кислоты. Также при помощи данного метода исследования можно выявить функциональную изжогу. В этом случае отсутствует положительная SAP с кислыми и некислыми рефлюксами и не повышена продолжительность экспозиции кислого болюса. Необходимо отметить, что пациенты с гиперсенситивным пищеводом и функциональной изжогой плохо отвечают на терапию ИПП, и, согласно результатам недавно опубликованных исследований, в их лечении должны использоваться модуляторы боли: ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты в низких дозах [22-24].
Профилактика рецидивов ГЭРБ
ГЭРБ относится к хроническим, склонным к рецидивированию заболеваниям, что диктует необходимость назначения поддерживающей терапии. Пациенты, у которых клинические симптомы заболевания не сопровождаются развитием эзофагита, нуждаются в приеме ИПП в режиме on demand (по требованию), тогда как больным с эрозивно-язвенным эзофагитом нужно проводить поддерживающую терапию после заживления эрозий в течение 16-24 нед. [2]. Именно поэтому для профилактики рецидивов заболевания необходимо подобрать ИПП, который будет доступен по цене, удобен в применении, эффективен и безопасен.
Одним из таких препаратов является Нольпаза® (пантопразол). «Мишенями» ИПП являются остатки цистеина АТФазы. Омепразол и остальные препараты взаимодействуют с остатками цистеина в положении 813, лансопразол - с цистеином 321, пантопразол - с цистеином 822 [25]. Уникальность цистеина в положении 822 как сайта связывания заключается в том, что он глубоко погружен в мембранный домен протонной помпы (в отличие от других остатков цистеина, которые расположены на его экзоплазматической поверхности) [25]. Наличие описанных особенностей в положении цистеина как «мишени» для связывания частично объясняет тот факт, что при использовании различных ИПП скорость восстановления активности АТФазы варьирует. В ходе экпериментальных исследований было установлено, что полупериод восстановления секреции соляной кислоты при использовании лансопразола составляет менее 15 ч, омепразола - менее 30 ч, тогда как пантопразола - около 46 ч [25]. Это может быть обусловлено различиями по времени покоя. При использовании пантопразола секреция соляной кислоты возобновляется преимущественно благодаря синтезу АТФазы denovo, а не разрушению дисульфидных связей. Это может быть связано с особенностью структуры сайта для связывания пантопразола - цистеинового остатка в положении 822, который погружен в мембранный домен протонного насоса. Поэтому длительность сохранения эффекта пантопразола больше, чем у других ИПП [26].
Эффективность и безопасность пантопразола у пациентов с ГЭРБ были изучены в проспективном многоцентровом клиническом исследовании PANSTAR [27]. Было выявлено, что на фоне высокой клинической эффективности, высокая приверженность больных к лечению (96%) и хорошая переносимость терапии (у 95% пациентов отсутствовали нежелательные явления, связанные с приемом препарата). Важно отметить, что 63% больных, включенных в данный анализ, имели сопутствующую патологию (44% - артериальную гипертензию, 9% - сахарный диабет), и 47% получали другие лекарственные препараты, что говорит в пользу того, что Нольпазу можно назначать коморбидным пациентам.
В ходе проведенных ранее клинических и лабораторных исследований было установлено, что наибольший риск лекарственных взаимодействий имеется у омепразола, что обусловлено его высоким сродством к цитохрому CYP2C9 и ЗА4В, а наименьший - у пантопразола [28]. Необходимо помнить, что различия в профиле безопасности лекарственных взаимодействий имеют существенное значение. Особенно важно учитывать риск лекарственных взаимодействий при выборе препарата для госпитализированных больных, пожилых и не только пожилых пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями, а также лиц, получающих препараты с узким терапевтическим диапазоном. В этих случаях предпочтение должно отдаваться ИПП с низким риском лекарственных взаимодействий, которым является пантопразол [28, 29].
Как уже было отмечено выше, эффективность заживления слизистой оболочки пищевода напрямую зависит от уровня интрагастрального рН. В этой связи интересны результаты плацебо-контролируемого клинического исследования, в котором оценивалось повышение рН в желудке на фоне применения 40 мг пантопразола и 20 мг омепразола [28]. Анализ показал, что на фоне первого приема пантопразола отмечалось статистически более значимое повышение уровня внутрижелудочного рН - как в среднем за сутки (1,45 против 1,3; р<0,05), так и в дневное время (1,6 против 1,3; р<0,01). Повторное назначение препарата было также ассоциировано с более значимым увеличением рН в желудке по сравнению с таковым при применении омепразола (3,15 против 2,05, р<0,01 - при анализе среднего рН за сутки; 3,8 против 2,65; р<0,05 - при анализе среднего рН в дневное время).
Сравнению эффективности антисекреторной активности пантопразола и омепразола посвящено еще одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [29]. H.G. Dammann и F. Burkhardt изучали способность препаратов снижать уровень соляной кислоты, выделяющейся в ответ на прием пищи. Анализ результатов продемонстрировал, что через 3 и 5 дней приема 40 мг пантопразола и 20 мг омепразола продукция стимулированной соляной кислоты снизилась на 88 и 85% и на 70 и 74% соответственно (р=0,024). Помимо этого статистический анализ показал, что пантопразол начинает действовать значительно быстрее омепразола.
Важным преимуществом препарата Нольпаза® перед другими ИПП при длительной поддерживающей терапии ГЭРБ является наличие большой упаковки препарата (№ 56). Именно такая форма выпуска позволит повысить приверженность к лечению и дать врачу уверенность в том, что пациент полностью пройдет курс лечения.
Заключение
За последнее десятилетие значительно возросло число пациентов с ГЭРБ, которые не отвечают на стандартное лечение ИПП. Одним из современных методов диагностики, позволяющим выявить причины неполного ответа на антисекреторную терапию, является 24-часовая рН-импедансометрия пищевода. Учитывая склонность ГЭРБ к рецидивированию, необходимо назначать поддерживающую терапию ИПП, особенно больным с эрозивно-язвенным эзофагитом и осложненной формой течения заболевания.
Литература
1. El-Serag H.В., Sweet S., Winchester С.С, Dent J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review // Gut. 2014. Vol. 63. P. 871-880.
2. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С. и др. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Клинические рекомендации. М„ 2014. 23 с.
3. Bytzer P., van Zanten S.V., Mattsson H., Wernersson B. Partial symptom response to proton pump inhibitors in patients with nonerosive reflux disease or reflux oesophagitis - a post hoc analysis of 5796 patients // Aliment. Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 36. P. 635-643.
4. Cicala M., Emerenziani S., Guarino M.P., Ribolsi M. Proton pump inhibitor resistance, the real challenge in gastro-esophageal reflux disease// World J. Gastroenterol. 2013. Vol. 19(39). P. 6529-6535.
5. Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P. et al. And the Global Consensus Group. Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus // Am. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 10. P. 1900-1920.
6. Евсютина Ю.В. Клинико-морфологические характеристики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, рефрактерной к лечению ингибиторами протонной помпы Автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 2015. 24 с.
7. Katz Philip С, Gerson Lauren В., Vela Marcelo F. Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease // Am. J. Gastroenterol. 2013. Vol. 108. P. 308-328.
8. Kahrilas P.J., Falk G.W., Johnson DA. et al. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial// The Esomeprazole Study Investigators. Aliment Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14(10). P. 1249-1258.
9. Rlchter J.E., Kahrilas P.J., Johanson J. et al. Esomeprazole Study Investigators. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial // Am. J. Gastroenterol. 2001. Vol. 96(3). P. 656-665.
10. Castell D.O., Kahrilas P.J., Rlchter J.E. et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 rng) In the treatment of erosive esophagitis // Am. J. Gastroenterol. 2002. Vol. 97(3). P. 575-583.
11. European Patent Office (EPO), Munich, http: // www .epo.org 06.11.2013.
12. Курилович С., Чекалина Е., Белковец А., Щербакова Л. Антисекреторная активность эзомепразола (Эманера) у пациентов с кислотозависимыми заболеваниями // Врач. 2015. №8. С. 35-40.
13. Gunaratnam N.T., Jessup Т.Р., Inadomi J., Lascewskl D.P. Sub-optimal proton pump inhibitor dosing is prevalent in patients with poorly controlled gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 23. P. 1473-1477.
14. Cicala M., Emerenziani S., Guarino M.P., Ribolsl M. Proton pump inhibitor resistance, the real challenge in gastro-esophageal reflux disease // World J. Gastroenterol. 2013. Vol. 19(39). P. 6529-6535.
15. Overgaard A.B., Hjsted J., Hansen R. et al. Patients'evaluation of shape, size and colour of solid dosage forms //Pharm. WorldSci. 2001. Vol. 23(5). P. 185-188.
16. Инструкция по применению лекарственного препарата Эманера®.
17. Трухманов А.С., Кайбышева В.О. рН-импедансометрия пищевода. Пособие для врачей / Под ред. ВТ. Ивашкина. М.: ИД «Медпрактика-М», 2013. 32 с.
18. Сторонова О.А., Трухманов А.С. Практическому врачу о продолжительной интрагастральной рН-метрии. Изд. 2-е. Пособие для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. М., 2015. 16 с.
19. Zerbib F, des Varannes S.B., Roman S. et al. Normal values and day-to-day variability of 24-h ambulatory oesophageal impedance-pH monitoring in a Belgian-French cohort of healthy subjects // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 22(10). P. 1011-1021.
20. Евсютина Ю.В., Трухманов А.С. Роль двигательных нарушений пищевода и желудка в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2015. №5. С. 10-15.
21. Маев И.В., Андреев Д.И., Дичева Д.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к терапевтическим аспектам // Consilium medicum. 2013. Ns 15(8). С. 30-34.
22. Vlazis N., Karamanolis G, Vienna Ј, Karamanolls D.G. Selective-serotonin reuptake inhibitors for the treatment of hypersensitive esophagus // Therap. Adv. Gastroenterol. 2011. Vol. 4(5). P. 295-300.
23. Viazis N., Keyoglou A., Kanellopoulos A.K. et al. Selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of hypersensitive esophagus: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Am. J. Gastroenterol. 2012. Vol. 107(11). P. 1662-1667.
24. С Prakash. Esophageal Hypersensitivity // Gastroenterol. Hepatol. (NY). 2010. Vol. 6(8). P. 497-500.
25. Sachs G, Shin J. M., Pratha V., Hogan D. Synthesis or rupture: duration of acid inhibition by proton pump inhibitors // Drugs of Today. 2003 Vol. 39(Suppl. A). P. 11-14.
26. Katashima M., Yamamoto K., Tokuma Y. et al. Comparative pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of proton pump inhibitors omeprazole, lansoprazole and pantoprazole, in humans // Eur. J. rug Metab. Pharmacoklnet. 1998. Vol. 23. P. 19-26.
27. Лазебник Л.В., Бордин Д.С., Абдулхаков Р.А. и др. Эффективность пантопразола (нольпазы) при однократном утреннем приеме 40 мг у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: исследование PAN-STAR // Consilium Medicum. 2013. No 15(8). С. 24-29.
28. Wedemeyer R.S., Blume И. Pharmacokinetic Drug Interaction Profiles of Proton Pump inhibitors: an update // Drug Sat 2014. Vol. 37(4). P. 201-211.
29. Исаков В.А. Лекарственные взаимодействия ингибиторов протонной помпы обновленные данные // Best clinical practice: русское издание. 2014. № 12 С. 1-12