Статья: Роль микроРНК в регуляции метаболизма холестерина

Исследования выявили несколько микроРНК, регулирующих ОТХ. Ряд из них воздействуют на АТФ-связывающие кассетные транспортеры A1 и G1. Наиболее изученные из них: miR-26, miR-33 a/b, miR-758, miR-144, miR-26, miR-27a/b, miR-148a, miR-128-1, miR- 302a.

MiR-26. Исследование Sun D. и соавторов показало, что экспрессия ABCA1 в макрофагах подавляется miR-26. Также эта микроРНК подавляет экспрессию внутриклеточного белка-переносчика холестерина, сходного с АДФ-рибозилирующим фактором-7 (ARL7). Активируется miR-26 повышением содержания в клетке оксистеролов [30].

MiR-33a/b. В группе miR-33 выделяют два подсемейства с различными регулирующими свойствами. Среди них наиболее изучена miR-33a, которая кодируется в интроне гена SREBP-2, и, благодаря совместной экспрессии, miR-33a и SREBP-2 координируют свои функции, регулируя транспорт, синтез и поглощение холестерина для поддержания клеточного гомеостаза холестерина. Активация miR-33а тормозит образование ABCA1 и ослабляет отток холестерина из клеток на апо-А1 [31-33]. Напротив, ингибирование у мышей miR-33a приводит к значительному увеличению экспрессии ABCA1 в печени и увеличению содержания циркулирующих ЛПВП [33; 34]. MiR-33a высококонсервативна у разных видов, тогда как miR-33b, которая кодируется в интроне гена SREBP-1 человека, отсутствует у грызунов. Поскольку гиперинсулинемия, вызванная резистентностью к инсулину, постоянно индуцирует экспрессию SREBP-1c, в этих условиях у людей заметно увеличивается синтез miR-33b. Это может способствовать нарушению регуляции биосинтеза липидов и оттока холестерина и, как следствие, развитию гиперлипидемии [34; 35].

MiR-758. MiR-758 также является посттранскрипционным регулятором синтеза ABCA1. Эта микроРНК сходна в плане регуляции с miR-33. При перегрузке клетки холестерином синтез miR-758 значительно снижается, образование ABCA1 возрастает и отток холестерина к apo-A1 в макрофагах, гепатоцитах и астроцитах увеличивается [36; 37].

MiR-144. Образование miR-144 активируется при дефиците холестерина в клетке. Это приводит к снижению активности ОТХ путем уменьшения экспрессии ABCA1. Ингибирование синтеза miR-144, напротив, приводит к активации экспрессии ABCA1, усилению процесса ОТХ и увеличению уровней ЛПВП [38].

MiR-27a/b. Исследования показали, что эти микроРНК оказывают влияние на экспрессию ABCA1 и способны регулировать отток холестерина в макрофагах, но не влияют на уровни липидов в плазме у мышей [23; 39].

MiR-148a. Рецептор для ЛПНП на мембранах гепатоцитов важен для уменьшения концентрации циркулирующих ЛПНП. Goedeke L. и соавторы исследовали miR-148a и выявили негативное влияние этой микроРНК на экспрессию рецептора ЛПНП. Ингибирование miR-148a увеличивало экспрессию рецептора ЛПНП. Кроме того, miR-148a оказывает влияние на экспрессию ABCA1 в гепатоцитах и уровни ЛПВП в крови [23].

MiR-128-1. Исследования Wagschal A. с соавторами показали, что подавление синтеза этой микроРНК приводит к уменьшению циркуляции ЛПОНП и ЛИНИ. Активация miR-128- 1 в макрофагах уменьшает экспрессию ABCA1 [25].

MiR-302a. Также концентрацию ABCA1 регулирует MiR-302a. В своих исследованиях Meiler S. и соавторы показали, что MiR-302a контролирует экспрессию ABCA1, и снижение синтеза miR-302a снижает активность атерогенеза [40].

Иоступление в гепатоциты из ЛИВИ холестерина также находится под контролем микроРНК.

MiR-185/96/223. В своих исследованиях Wang L. и соавторы показали, что эти микроРНК контролируют поглощение ЛПВП. Они подавляют в гепатоцитах синтез SR-B1. При изучении участия этих микроРНК в посттранскрипционной регуляции SR-BI печени и регуляции ОТХ было выявлено, что уровень экспрессии SR-BI подавлялся miRNA 185, miR- 96 и miR-223. Таким образом, эти микроРНК могут подавлять селективное поглощение ЛПВП за счет ингибирования SR-BI в клетках печени человека [41].

MiR-223. Группа Vickers K.C. исследовала miR-223 и показала влияние этой микроРНК на синтез SR-BI. Ингибирование miR-223 значительно увеличивает концентрацию SR-BI и увеличивает поглощение в клетках холестерина ЛПВП. Также miR- 223 ингибирует синтез холестерина, подавляя синтез фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил- CoA-синтазы 1 (HMGCS1). Косвенное влияние на липидный обмен заключается в регуляции синтеза фактора Sp3, который, в свою очередь, влияет на синтез мРНК и тем самым увеличивает экспрессию ABCA1 и усиливает отток холестерина из клеток. Кроме того, авторы исследования предположили, что miR-223 может участвовать в регуляции синтеза и экскреции желчных кислот. Таким образом, miR-223 является важным посттранскрипционным регулятором, участвующим в гомеостазе холестерина [42].

MiR-24. Wang M. и соавторы проанализировали функцию miR-24 при экспрессии SR- B1, поглощении ЛПВП и в метаболизме липидов. Эти исследования показали, что сверхэкспрессия miR-24 ингибировала экспрессию SR-B1 путем прямого воздействия на 3 UTR SR-B1 и подавления поглощения ЛПВП и стероидогенеза в стероидогенных клетках [43]. В представленном обзоре мы показали сложность регуляции гомеостаза холестерина - его биосинтеза, транспорта и поступления его в клетку - посредством микроРНК. Полученные данные свидетельствуют в пользу существования ко-регуляторных сетей транскрипционных факторов и микроРНК, которые уравновешивают метаболизм холестерина. Таким образом, дальнейшие исследования важны для понимания прикладного значения микроРНК. гомеостаз липид холестерин ген

Необходимо понять, могут ли микроРНК, которые модулируют биогенез ЛПВП, периферическое липидирование, ремоделирование или клиренс, быть использованы терапевтически для улучшения функций ЛПВП и обеспечения антиатерогенной защиты. Результаты экспериментов, направленных на понимание роли микроРНК в атерогенезе, указывают на то, что микроРНК-терапия может в перспективе послужить новым подходом к лечению сердечно-сосудистых заболеваний.

Список литературы

1. Rafieian-Kopaei M., Setorki M., Doudi M., Baradaran A., Nasri H. Atherosclerosis: process, indicators, risk factors and new hopes. Int. J. Prev. Med. 2014. Vol. 5 (8). P. 927-946.

2. Jeona T., Osborneb T.F. MiRNA and cholesterol homeostasis. Biochim Biophys Acta. 2016. Vol. 1861 (12 Pt B). P. 2041-2046. DOI: 10.1016/j.bbalip.2016.01.005.

3. Bartel D.P. MicroRNAs: target recognition and regulatory functions. Cell. 2009. Vol. 136. P. 215-233. DOI: 10.1016%2Fj.cell.2009.01.002.

4. Rottiers V., Nддr A.M. MicroRNAs in metabolism and metabolic disorders. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2012. Vol. 13 (4). P. 239-250. DOI: 10.1038/nrm3313.

5. Aryal B., Singh A.K., Rotllan N., Price N., Fernвndez-Hernando C. MicroRNAs and lipid metabolism. Curr. Opin. Lipidol. 2017. Vol. 28 (3). P. 273-280. DOI: 10.1097 /MOL.0000000000000420.

6. Osborne T.F. Sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs): key regulators of nutritional homeostasis and insulin action. J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. P. 32379-32382. DOI: 10.1074/jbc.R000017200.

7. Radhakrishnan A., Goldstein J.L., McDonald J.G., Brown M.S. Switch-like control of SREBP-2 transport triggered by small changes in ER cholesterol: a delicate balance. Cell. Metab. 2008. Vol. 8 (6). P. 512-521. DOI: 10.1016/j.cmet.2008.10.008

8. Yabe D., Brown M.S., Goldstein J.L. Insig-2, a second endoplasmic reticulum protein that binds SCAP and blocks export of sterol regulatory element-binding proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2002. Vol. 99 (20). P. 12753-12758. DOI: 10.1073/pnas.162488899.

9. Jeon T., Esquejo R.M. Roqueta-Rivera M., Phelan P.E., Moon Y.A., Govindarajan S.S. An SREBP-responsive microRNA operon contributes to a regulatory loop for intracellular lipid homeostasis. Cell. Metab. 2013. Vol. 18. P. 51-61. DOI: 10.1016/j.cmet.2013.06.010.

10. Ng R., Wu H., Xiao H., Chen X., Willenbring H., Steer C.J., Song G. Inhibition of microRNA-24 expression in liver prevents hepatic lipid accumulation and hyperlipidemia. Hepatology. 2014. Vol. 60 (2). P. 554-564. DOI: 10.1002/hep.27153.

11. Cheung O., Puri P., Eicken C., Contos M.J., Mirshahi F., Maher J.W., Kellum J.M., Min H., Luketic V.A., Sanyal A.J. Nonalcoholic steatohepatitis is associated with altered hepatic MicroRNA expression. Hepatology. 2008. Vol. 48 (6). P. 1810-1820. DOI: 10.1002/hep.22569.

12. Smith E.M., Zhang Y., Baye T.M., Gawrieh S., Cole R., Blangero J., Carless M.A., Curran J.E., Dyer T.D., Abraham L.J., Moses E.K., Kissebah A.H., Martin L.J., Olivier M. INSIG1 influences obesity-related hypertriglyceridemia in humans. J. Lipid Res. 2010. Vol. 51 (4). P. 701708. DOI: 10.1194/jlr.M001404.

13. Yang M., Liu W., Pellicane C., Sahyoun C., Joseph B.K., Gallo-Ebert C. Identification of miR-185 as a regulator of de novo cholesterol biosynthesis and low density lipoprotein uptake. J. Lipid. Res. 2014. Vol. 55. P. 226-238. DOI: 10.1194/jlr.M041335.

14. Jiang H., Zhang J., Du Y., Jia X., Yang F., Si S., Wang L., Hong B. MicroRNA-185 modulates low density lipoprotein receptor expression as a key posttranscriptional regulator. Atherosclerosis. 2015. Vol. 243. P. 523-532. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.10.026.

15. Chang J., Nicolas E., Marks D., Sander C., Lerro A., Buendia M.A. miR-122, a mammalian liver-specific microRNA, is processed from hcr mRNA and may downregulate the high affinity cationic amino acid transporter CAT-1. RNA Biol. 2004. Vol. 1. P. 106-113. DOI: 10.4161/rna.1.2.1066.

16. Esau C., Davis S., Murray S.F., Yu X.X., Pandey S.K., Pear M. miR-122 regulation of lipid metabolism revealed by in vivo antisense targeting. Cell. Metab. 2006. Vol. 3. P. 87-98. DOI: 10.1016/j.cmet.2006.01.005

17. Hsu S.H., Wang B., Kota J., Costinean S., Kutay H., Yu L. Essential metabolic, antiinflammatory, and anti-tumorigenic functions of miR-122 in liver. J. Clin. Invest. 2012. Vol. 122. P. 2871-2883. DOI: 10.1172/JCI63539.

18. Tsai W.C., Hsu S.D., Hsu C.S., Lai T.C., Chen S.J., Shen R. MicroRNA-122 plays a critical role in liver homeostasis and hepatocarcinogenesis. J. Clin. Invest. 2012. Vol. 122. P. 2884-2897. DOI: 10.1172/JCI63455.

19. Elmen J., Lindow M., Silahtaroglu A., Costinean S., Kutay H., Yu L. Antagonism of microRNA-122 in mice by systemically administered LNA-antimiR leads to up-regulation of a large set of predicted target mRNAs in the liver. Nucleic. Acids Res. 2008. Vol. 36. P. 1153-1162. DOI: 10.1093/nar/gkm1113.

20. Soh J., Iqbal J., Queiroz J., Fernandez-Hernando C., Hussain M.M. MicroRNA-30c reduces hyperlipidemia and atherosclerosis in mice by decreasing lipid synthesis and lipoprotein secretion. Nat Med. 2013. Vol. 19. P. 892-900. DOI: 10.1038/nm.3200.

21. Goldstein J.L., Brown M.S. History of Discovery: The LDL Receptor. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2009. Vol. 29 (4). P. 431-438. DOI: 10.1161/ATVBAHA.108.179564.

22. Goedeke L., Wagschal A., Fernвndez-Hernando C., Nддr A.M. miRNA regulation of LDL- cholesterol metabolism. Biochim. Biophys. Acta. 2016. Vol. 1861 (12 Pt B). P. 2047-2052. DOI: 10.1016/j .bbalip.2016.03.007.

23. Goedeke L., Rotllan N., Ramirez C.M., Aranda J.F., Canfrвn-Duque A., Araldi E. miR-27b inhibits LDLR and ABCA1 expression but does not influence plasma and hepatic lipid levels in mice. Atherosclerosis. 2015. Vol. 243. P. 499-509. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.09.033.

24. Alvarez M.L., Khosroheidari M., Eddy E., Done S.C. MicroRNA-27a decreases the level and efficiency of the LDL receptor and contributes to the dysregulation of cholesterol homeostasis. Atherosclerosis. 2015. Vol. 242. P. 595-604. DOI: 10.1016%2Fj.atherosclerosis.2015.08.023.

25. Wagschal A., Najafi-Shoushtari S.H., Wang L., Wang L., Goedeke L., Sinha S. Genome-wide identification of microRNAs regulating cholesterol and triglyceride homeostasis. Nat. Med. 2015. Vol. 21. P. 1290-1297. DOI: 10.1038/nm.3980.

26. Goedeke L., Rotllan N., Canfran-Duque A., Aranda J.F., Ramirez C.M., Araldiet E. MicroRNA-148a regulates LDL receptor and ABCA1 expression to control circulating lipoprotein levels. Nat. Med. 2015. Vol. 21 (11). P. 1280-1289. DOI: 10.1038/nm.3949.

27. Wang X., Rader D.J: Molecular regulation of macrophage reverse cholesterol transport. Curr Opin Cardiol. 2007. Vol. 22 (4). P. 368-372. Curr. Opin. Cardiol. 2007. Vol. 22 (4). P. 368-372. DOI:10.1097/HCO.0b013e3281ec5113.

28. Pagler T.A., Rhode S., Neuhofer A., Laggner H., Strob W., Hinterndorfer C., Volf I., Pavelka M., Eckhardt E.R., van der Westhuyzen D.R., Schьtz G.J., Stang H. SR-BI-mediated high density lipoprotein (HDL) endocytosis leads to HDL resecretion facilitating cholesterol efflux. J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281 (16). P. 11193-11204.

29. Connelly M.A. SR-BI-mediated HDL cholesteryl ester delivery in the adrenal gland.Mol Cell Endocrinol. 2009. Vol. 300 (1-2). P. 83-88. DOI: 10.1016/j.mce.2008.09.011.

30. Sun D., Zhang J., Xie J., Wei W., Chen M., Zhao X. MiR-26 controls LXR-dependent cholesterol efflux by targeting ABCA1 and ARL7. FEBS Lett. 2012. Vol. 586 (10). P. 1472-1479. DOI: 10.1016/j.febslet.2012.03.068.

31. Ono K. Functions of microRNA-33a/b and microRNA therapeutics J. Cardiol. 2016. Vol. 67 (1). P. 28-33. DOI: 10.1016/j.jjcc.2015.10.017.

32. Najafi-Shoushtari S.H., Kristo F., Li Y., Shioda T., Cohen D.E., Gerszten R.E., Naar A.M. MicroRNA-33 and the SREBP host genes cooperate to control cholesterol homeostasis. Science. 2010. Vol. 328. P. 1566-1569. DOI: 10.1126/science.1189123.

33. Rayner K.J., Suarez Y., Davalos A., Parathath S., Fitzgerald M.L., Tamehiro N., Fisher E.A., Moore K.J., Fernandez-Hernando C. MiR-33 contributes to the regulation of cholesterol homeostasis. Science. 2010. Vol. 328. P. 1570-1573. DOI: 10.1126/science.

34. Marquart T.J., Allen R.M., Ory D.S., Baldan A. miR-33 links SREBP-2 induction to repression of sterol transporters. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010. Vol. 107. P. 12228-12232.

DOI: 10.1073/pnas.1005191107.

35. Rottiers V., Obad S., Petri A., McGarrah R., Lindholm M.W., Black J.C., Sinha S., Goody R.J., Lawrence M.S., deLemos A.S., Hansen H.F., Whittaker S., Henry S., Brookes R., Najafi- Shoushtari S.H., Chung R.T., Whetstine J.R., Gerszten R.E., Kauppinen S., Naar A.M. Pharmacological inhibition of a microRNA family in nonhuman primates by a seed-targeting 8-mer antimiR. Sci. Transl. Med. 2013. Vol. 5. P. 212ra162. DOI: 10.1126/scitranslmed.3006840.

36. Ramirez C.M., Davalos A., Goedeke L., Salerno A.G., Warrier N., Cirera-Salinas D., Suarez Y., Fernandez-Hernando C. MicroRNA-758 regulates cholesterol efflux through posttranscriptional repression of ATP-binding cassette transporter A1. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011. Vol. 31. P. 2707-2714. DOI: 10.n61/ATVBAHA.m.232066.

37. Li B.R., Xia L.Q., Liu J., Liao L.L., Zhang Y., Deng M., Zhong H.J., Feng T.T., He P.P., Ouyang X.P. 28.miR-758-5p regulates cholesterol uptake via targeting the CD36 3'UTR. Biochem Biophys Res Commun. 2017. Vol. 494 (1-2). P. 384-389. DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.150.

38. Ramirez C.M., Rotllan N., Vlassov A.V., Davalos A., Li M., Goedeke L., Aranda J.F., Cirera- Salinas D., Araldi E., Salerno A., Wanschel A., Zavadil J., Castrillo A., Kim J., Suarez Y., Fernandez-Hernando C. Control of cholesterol metabolism and plasma high-density lipoprotein levels by microRNA-144. Circ. Res. 2013. Vol. 112. P. 1592-1601. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.112.300626.

39. Zhang M., Wu J.F., Chen W.J. MicroRNA-27a/b regulates cellular cholesterol efflux, influx and esterification/hydrolysis in THP-1 macrophages. Atherosclerosis. 2014. Vol. 234. P. 54-64. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.02.008.

40. Meiler S., Baumer Y., Toulmin E. MicroRNA 302a is a novel modulator of cholesterol homeostasis and atherosclerosis. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2015. Vol. 35. P. 323-331. DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.304878.

41. Wang L., Jia X.J., Jiang H.J., Du Y., Yang F., Si S.Y., Hong B. MicroRNAs 185, 96, and 223 repress selective high-density lipoprotein cholesterol uptake through posttranscriptional inhibition. Mol. Cell. Biol. 2013. Vol. 33. P. 1956-1964. DOI: 10.1128/MCB.01580-12.

42. Vickers K.C., Landstreet S.R., Levin M.G. MicroRNA-223 coordinates cholesterol homeostasis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. Vol. 111. P. 14518-14523. DOI: 10.1073/pnas.1215767111.

43. Wang M., Li L., Liu R., Song Y., Zhang X., Niu W., Kumar A.K., Guo Z., Hu Z. Obesity- induced overexpression of miRNA-24 regulates cholesterol uptake and lipid metabolism by targeting SR-B1. Gene. 2018. Vol. 668. P. 196-203. DOI: 10.1016/j.gene.2018.05.072.