МАГНИТОУПРАВЛЯЕМЫЕ СИСТЕМЫ. АНТИТЕЛА И ГЛИКОПРОТЕИДЫ
ПЛАН
1. Понятие о магнитоуправляемых системах (МУС), необходимость их создания
2. Источники магнитного поля и магнитные материалы (наполнители) их характеристика, классификация
3. Характеристика, классификация магнитных лекарственных форм, особенности их технологии
4. Направленная доставка лекарств в организме с помощью антител и гликопротеидов
Продолжительность лекции - 2 часа
Цель обучения: Дать основные сведения о магнитоуправляемых системах (характеристика, особенности технологии) и механизме транспорта лекарств в организме с их помощью.
магнитоуправляемый лекарственный антитело гликопротеиды
Доставка лекарственных веществ с помощью носителей может осуществляться двумя путями: пассивной и активной. При пассивной доставке распределение действующего ве-ства в организме определяется в основном физико-химическими свойствами носителя. При активной доставке этот процесс регулируется с помощью различных внешних воздействий, например магнитного поля.
Магнитные явления находят применение в решении целого ряда медицинских проблем. Большой интерес вызывает создание и применение препаратов диагностического и лечебного назначения, способных бесконтактно управляться внешним магнитным полем внутри организма. Создание магнитовосприимчивых лекарственных препаратов позволяет решать следующие лечебно-диагностические и медико-фармацевтические задачи:
- магнитоуправляемое контрастирование в рентгенологических исследованиях;
- исследование скорости кровотока и микроциркуляции;
- транспорт и локальная доставка лекарственных веществ к органу-мишени и создание в органе мишене "депо", обеспечивающего пролонгированное действие лекарств.
- в хирургии для бесшовного соединения тканей кишечника;
- удаления инородных тел;
- магнитохирургической коррекции деформации грудной клетки.
В последние годы значительно возросло число публикаций по использованию постоянных магнитных полей в экспериментальной и клинической медицине. Перспективным оказалось использование комбинированного действия магнитного поля и лекарственных веществ, особенно биотропных свойств магнитного поля (МП). Это объясняется тем, что П обладает биологическим действием. В настояшее время многочисленными исследованиями установлено противовоспалительное, противоотечное, седативное, антимикробное, болеутоляющее действие магнитного поля. Кроме того, установлено, что под воздействием магнитного поля улучшается микроциркуляция и трофика тканей, стимулируются регенеративные и репаративные процессы, повышается неспецифическая резистентность организма. Доказано, что МП повышает переносимость массивных доз при комплексной химиотерапии цитостатиками. Отмечено также гипотензивное действие МП. В силу этого МП широко используется в различных областях медицины: хирургии, травматологии, кардиологии, стоматологии.
ИСТОЧНИКИ ИСКУССТВЕННЫХ МАГНИТНЫХ ПОЛЕЙ И МАГНИТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Магнитные материалы
В качестве магнитных материалов (наполнителей) чаще всего используются ферриты различных структур - соединения Fe O с оксидами других металлов, интерметаллические соединения (кобальтсамариевые сплавы). Металлическое железо используется значительно реже, т.к.легко самовозгорается на воздухе. Наиболее употребляемые магнитные наполнители - это ферриты. Среди них наиболее доступным и дешевым является магнетит - Fe O Fe O . Магнетит отличается своей безвредностью для организма, так как является эндогенным веществом (присутствует в организме человека), а также синтезируется некоторыми бактериями. Его получают с осаждением из растворов солей двух и трехвалентного железа избытком гидрооксидов натрия.
8NaOH
FeCL + FeCL --- Fe O + 8NaCL + 4 H O
Кроме магнетита, находит применение гексаферрит бария -BaFe O .
Перспективным окзалось использование кобальтсамариевых сплавов: SmCo и SmCo
ИСТОЧНИКИ МАГНИТНОГО ПОЛЯ
В качестве источников магнитного поля используются дисковые и пластинчатые ферритовые магниты разных марок. Рекомендованы к промышленному выпуску ферритовые магниты новых марок - МДМ-2, МДМ-1. В 1980 г. внедрены в серийное производство эластичные магниты. Они представляют собой поликомпозиционные материалы на основе натурального и силоксанового каучука, биосовместимого сополимера винилпирролидона. В качестве магнитного наполнителя в них используется гексаферрит бария или сплав Sm Co. Благодаря высокой эластичности,отсутствию токсических реакций эластичные магниты используют для наружнего и внутреннего применения. Эластичные магниты для наружного применения - аппликаторы, имеют вид пластинок, пленок, колец, бус, браслетов, клипс, поясов.
МАГНИТНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Встречающиеся в литературе термины "магнитные", "ферромагнитные", "магнитоуправляемые", "магниточувствительные" относятся к лекарственным формам, в состав которых входят мелкодисперсные частицы ферромагнитных материалов. В клинике нашли применение различные магнитные лекарственные формы (МЛФ): жидкие, твердые, мягкие. Среди МЛФ можно выделить следующие наиболее изученные или уже применяемые лекарственные формы:
1. Магнитные жидкости (магнитореологические суспензии и эмульсии);
2. Магнитные мягкие лекарственные формы: мази, суппозитории, пластыри;
3. Магнитные ректальные капсулы;
4. Магнитные микрокапсулы и липосомы.
При разработке МЛФ решается комплекс вопросов:выбор магнитного наполнителя, компонентов основы, изучение совместимости с лек. веществами, изучение устойчивости и величины магнитной индукции на поверхности композиции, разработка методик оценки качества, количественного анализа магнитных свойств, исследование микробиологической чистоты, токсичности, а также лечебных свойств.
Необходимым этапом при разработке МЛФ является включение в состав них различных магнитных наполнителей.
Магнитные жидкости
Магнитные жидкости представляют собой коллоидные растворы магнитомягких материалов (магнетит, гексаферрит бария и т.п.). Дисперсионно средой таких композиций могут быть вода, водные растворы лекарственных веществ, вазелиновое масло, физиологический раствор, 25% раствор альбумина, дефибринированная кровь животных. Их используют в рентгенологии, для исследования скорости кровотока, микроциркуляции, а также для магнитоуправляемого транспорта лекарственных веществ. Например, используются магнитные жидкости, стабилизированные ВМС (альбумином, желатином, реополюглюкином) в терапии злокачественных опухолей. При подкожном или в/в введении магнитных жидкостей и воздействии магнитного поля обеспечивается локализация в заранее определенных местах организма. Перенос лекарственных веществ в этом случае возможен за счет адсорбции молекул биологически активных веществ на частицах феррофазы. Решение такой задачи позволяет повысить локальную концентрацию лек.веществ в органе-мишене и одновременно снизить общую дозу вводимого лек. вещества.
Наличие в дисперсной фазе магнитных жидкостей атомов железа обуславливает рентгеноконтрастность подобных композиций. Использование рентгеноконтрастных магнитных жидкостей дает возможность целенаправленно перемещать и удерживать их в заданной области с помощью наружнего магнитного поля.
Так разработана технология рентгеноконтрастной магнитной жидкости с йодолиполом. В состав такой жидкости входит: 5% магнетита, 9,9% олеиновой кислоты, 37,5% йодолипола (йодированого подсолнечного масла) и 37,5% оливкового масла. Эта жидкость предназначена для диагностики патологий желудка, особенно при локализации в отделах труднодоступных для традиционных рентгеноконтрастных методов. Особенности технологии этой магнитной жидкости: сначала получают коллоидные частицы феррофазы. Для этого растворяют FeSO и FeCL по отдельности в 150 мл воды. Полученные растворы сливают в один сосуд и добавляют раствор аммиака. В результате химической реакции выпадает в осадок магнетит - Fe O . Через час осадок промывают и добавляют к нему стабилизатор - олеиновую кислоту. Стабилизатор обеспечиает образование защитной оболочки на поверхности частиц для предотвращения их слипания. Система перемешивается и затем добавляют йодолипол. Нагревают 30 минут на водяной бане. Затем водную фазу удаляют методом декантации. Осадок - концентрат - органическая фаза - высушивают при 100 50 0С для освобождения от остатков воды. Образовавшую пасту концентрат смешивают с оливковым маслом и обрабатывают ультразвуком.
Составные часты системы: 8-30% магнетит; ПАВ 2-10%, дисперсионная среда до 100%.
Перспективным является использование магнитных эмульсий. Японскими учеными создана магнитная эмульсия типа м/в для локализации жирорастворимых веществ. Магнитные жидкости перспективны также для направленного транспорта лекарственных веществ с целью повышения эффективности фармакотерапии.
Использование магнитных жидкостей перспективно для лечения злокачественных опухолей.
Например: используются магнитные жидкости, стабилизированные ВМС - ПАВ (альбумином, желатином, реополиглюкином в терапии злокачественных опухолей. При в\в и п\к введении магнитных жидкостей и воздействии магнитного поля обеспечивается локализация в заранее определенных местах организма. Перенос лекарственного вещества в этом случае возможен за счёт адсорбции молекул биоактивных веществ на частицах феррофазы.
Магнитные мази
Представляется целесообразным разработка новых мягких лекарственных форм в виде магнитных мазей пригодных для лечения наружных кишечных свищей. В настоящее время разработан метод получения магнетитовой пасты-концентрата на медицинском вазелиновом масле. Магнетитовые пасты представляет собой продукт черного цвета с металлическим блеском, максимально обогащенные мелкодисперсным магнетитом. С использованием стандартизованной магнетитовой пасты приготовлены магнитные мази на вазелин-ланолиновой основе, содержащие метилурацил 5% и диоксидин 1%.
Магнитные мази с метилурацилом и диоксидином готовили на вазелин-ланолиновым основе 1:1. Для придания мази магнитных свойств в её состав вводили частицы магнитного наполнителя магнетита (Fe 43 0O 44 0), т.к. он имеет низкую токсичность (Д 450 0=10 г\кг) и относительно дешев, не вызивает побочных действий при введении в организм и обладает бактерицидным и бактериостатическим свойством.
Для приготовления магнитных мазей сначала получали магнетитовую пасту концентрат (56% коллоидный магнетит и 44% раствор олеиновой кислоты в вазелиновой масле (1:1) для сохранения дисперсности частичек магнетита. Затем смешивали ее с вазелин-ланнолиновой основой ( ВЛО).
Технология приготовления:
1) приготовление ВЛО (1:1)
гомогенизация лекарственного вещества с частью ВЛО - получение пульпы
3) смешивание пульпы с магнетитовой пастой концентратом и частью ВЛО (2:1)
Доказана совместимость всех компонентов. Для стерилизации используется гамма облучение. Мази сохраняют устойчивость в течении 1,5 лет в тубах. Также созданы мази на гидрофильных основах - коллаген и МЦ.
В биофармацевтических исследованиях была показана химическая совместимость магнетита с ингредиентами магнитной мази. Кинетика высвобождения метилурацила из 5 % магнитной мази не уступала заводской метилурациловой мази на вазелин - ланолиновой основе, выпускаемой Горьковским ХФЗ. Приготовленные магнитные мази М.М. оправдали себя в опытах in vivo при закрытии наружных кишечных свищей. Кроме того, показано ускорение заживления, отсутствие выраженного отека в зоне свищевого канала. Благоприятное течение заживления в свищевом канале связано, по-видимому, и с усиленнием эффективности действия метилурацила в присутствии МП, которое создается самой ММ. Последняя намагничивается под действием наружного постоянного магнита и является внутренним источником МП в патологитческом очаге.
Магнитные микрокапсулы (ММК)
Иногда эту группу МЛФ называют магнитными микросферами. Идея их создания связана с магнитоуправляемым транспортом лекарств. ММК представляют собой микроконтейнеры, в которых одновременно с ЛВ, инкапсулированны мелкодисперсные частицы магнитных материалов. В некоторых работах в качестве таких контейнеров используются липосомы и нерастворимые полиэлектролитные комплексы. В эксперименте на животных было показано, что с помощью ММК удается повысить локальную концентрацию различных ЛВ в органах - мишенях. Чаще всего используются ферриты. Рекомендованы к использованию магнитные альбуминовые микросферы с ферритом с противоопухолевыми, миорелаксантами, антибиотиками. Созданы МУ микрокапсулы митомицина С, покрытые ЭЦ с одновременным включением магнитных частиц.
Магнитные пластыри и суппозитории (МПл и МС)
В ряде работ описаны МПл, полученные путем введения мелкодисперсного магнитного наполнителя в пластырную массу, содержащую вспомогательные и ЛВ противовоспалительного и болеутоляющего действия, с последующим нанесением полученной массы на подложку и намагничиванием изделия на специальном установке. В результате вся клеющая повехность приобретает магнитные свойства.
Проведенные авторами (2) клинические испытания показали высокую эффективность использования индометацинового МПл при лечении миозита, прострела, невралгий и др. Дроказано усиление противовоспалительного действия индометацинового МПл по сравнению с эффектом традиционного индометацинового пластыря и постоянного магнита в опытах на животных.
Способность магнитных полей ускорять ток крови на периферических участках была использована японскими учеными, предложившими магнитные суппозитории для лечения гемороя. В данном случае в качестве магнитных наполнителей для МС могут быть использованы железо, кобальт, никель, ферриты. Клинические испытания МС показали усиление лечебного эффекта ЛВ за счет биологического действия МП. Созданы М суппозитории с пармидином О,25г . В качестве магнитного компонента использован феррит Ва, основы - масло какао, витепсол, ГХМ - 5Т и ПЭО .. Более эффективными оказались суппозитории на основе ГХМ -5Т. Суппозитории магнитные более эффективны, чем не магнитные при лечении воспалительных процессов в прямой кишке, при геморое, трещинах, проктитах.