Материал: КР Хронический вирусный гепатит В

лоидных и кристаллоидных растворов, трансфузий 20% раствора альбумина. Гемодинамические сдвиги могут быть корректированы введением допамина, адреналина.

Следует поддерживать метаболический гомео­ стаз, корригируя часто развивающиеся ацидоз, алкалоз, гипогликемию, снижение уровня фосфатов, магния и калия.

Фульминантное течение вирусных гепатитов может приводить к развитию полиорганной недостаточности, нередко — почечной недостаточности, что делает необходимым использование гемодиализа, плазмафереза. Предпринимались попытки использования биоискусственных систем с применением гепатоцитов человека или животных для выполнения экстракорпоральной детоксикации или замещения белково-синтетиче- ской функции печени; в небольших рандомизированных исследованиях было зарегистрировано повышение выживаемости пациентов при подострой печеночной недостаточности, однако FDA (Food and Drug Administration) рекомендует проведение дальнейших исследований в этой области. Большие надежды возлагали на проведение альбуминового диализа при помощи системы MARS (Molecular Adsorbent Recycling System), которая позволяет через полупроницаемую мембрану удалить из кровотока токсичные субстанции, в избытке накапливающиеся в организме больного с печеночно-клеточной недостаточностью. Но доказательств того, что имеющиеся в настоящее время искусственные системы поддержки печени надежно снижают летальность, не было получено, в связи с чем они не рекомендуются для использования вне клинических испытаний, их будущее в лечении острой печеночной недостаточности остается неясным [44].

Хронический гепатит В

Согласно МКБ-10 хронический гепатит В регистрируется под кодами:

B 18.1 — хронический гепатит В без дельтаагента;

B 18.0 — хронический гепатит В с дельтаагентом.

Естественное течение хронической ВГВ-инфекции

Исследования по длительному наблюдению естественного течения хронического гепатита В показали, что после установления диагноза кумулятивная частота развития цирроза печени в ближайшие 5 лет составляет от 8 до 20%, его декомпенсации в последующие 5 лет — 20%, а вероятность выживаемости больного компенсированным циррозом в течение 5 лет — 80–86%. У пациентов с декомпенсированным ЦП прогноз

выживаемости в течение 5 лет крайне неблагоприятен и составляет 14–35%. Ежегодная заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой у больных с установленным диагнозом цирроза в исходе ХГВ составляет 2–5% и различается в ряде географических регионов.

Течение и исходы заболевания печени, вызванного инфицированием вирусом гепатита В, во многом определены взаимоотношениями иммунной системы организма человека и вируса. В ходе естественного течения хронической ВГВ-инфекции выделяют несколько фаз, не обязательно последовательно сменяющих друг друга. Фазы заболевания характеризуются присутствием или отсутствием в крови больного антигена вируса гепатита В — HBeAg (HBe-позитивный и HBeнегативный варианты хронического гепатита В), степенью активности АлАТ и уровнем виремии, а также гистологической картиной заболевания, при этом в зависимости от сочетания указанных признаков диагноз может быть сформулирован следующим образом: ХГВ, фаза иммунной толерантности; ХГВ, иммуноактивная фаза; неактивное носительство вируса гепатита В; ХГВ, фаза реактивации.

Втечении ХГВ возможно как спонтанное, так

иобусловленное лечением прекращение продукции HBeAg и вслед за этим появление в крови антител к нему (анти-HBe), что принято называть «сероконверсией по HBeAg». Спонтанная

или обусловленная лечением сероконверсия по HBeAg обычно сопровождается снижением уровня ДНК ВГВ до минимальных значений вплоть до неопределяемого уровня; нормализацией активности АлАТ и АсАТ; значительным гистологическим улучшением — уменьшением степени некровоспалительных изменений (если пациент находился в иммуноактивной фазе HBeпозитивного гепатита В). Спонтанное прекращение активной репликации вируса, сопровождающееся сероконверсией по HBeAg, происходит с частотой 5–20% в год, преимущественно у молодых людей до 30 лет. Снижение вирусной нагрузки ниже 2000 МЕ/мл, а также активности гепатита до минимальной степени позволяет считать пациента неактивным носителем вируса гепатита В. Исчезновение HBsAg и сероконверсия с наличием анти-HBs в крови может происходить спонтанно в 1–3% случаев в год, обычно после нескольких лет постоянно отрицательного теста на наличие в крови ДНК ВГВ.

Фаза иммунной толерантности

Фаза иммунной толерантности регистрируется, как правило, у молодых, инфицированных в детстве людей, продолжается в среднем до 20–30-летнего возраста, характеризуется отсутствием иммунного реагирования на инфекцию ВГВ; как следствие у таких лиц не регистрируется

гистологическая активность гепатита, показатели АлАТ и АсАТ в норме, определяется очень высокий уровень виремии — 108 МЕ/мл и выше.

Иммуноактивная фаза, или стадия иммунного клиренса

Иммуноактивная фаза, или стадия иммунного клиренса, характеризуется клинико-лабо- раторной картиной гепатита различной степени гистологической активности, повышением активности АлАТ и АсАТ, высоким уровнем виремии (106–1010МЕ/мл) на фоне сохраняющегося HBeAg и отсутствием анти-HBe. В основе патогенеза этой стадии болезни лежит иммуно­ опосредованный лизис гепатоцитов, инфицированных ВГВ. Длительность фазы иммунного клиренса различна (от нескольких лет до десятилетий), что, в свою очередь, определяет риск развития ЦП: он тем выше, чем дольше длится данная фаза болезни. Диагноз формулируется как хронический HBeAg-позитивный гепатит В*.

Спонтанная сероконверсия по HBeAg и переход заболевания в фазу иммунного контроля или неактивного носительства ВГВ** регистрируется

у25–50% пациентов в возрасте до 40 лет.

У10–30% инфицированных ВГВ после сероконверсии HBeAg сохраняются уровень виремии в диапазоне 103–106 МЕ/мл и повышенная активность АлАТ — развивается хронический HBeAgнегативный гепатит В***.

Фаза реактивации

В условиях иммуносупрессии пациент из статуса неактивного носительства может перейти в фазу реактивации ВГВ-инфекции и в этой ситуации вновь будут выявляться признаки хронического HBeAg-негативного гепатита В с высоким уровнем виремии, повышенной АлАТ и гистологически подтвержденным активным гепатитом. В отдельных случаях возможна реверсия антиHBe/HBeAg и диагноз больного будет вновь формулироваться как HBeAg-позитивный гепатит В [47].

Существует вариант ВГВ-инфекции, когда HBsAg не обнаруживается, однако в плазме крови и/или ткани печени может выявляться ДНК

*Критериями диагноза неактивного носительства ВГВ являются: отсутствие HBeAg и наличие анти-HBe, нормальные показатели АлАТ и АсАТ, а также уровень ДНК ВГВ в крови, как правило, менее 2000 МЕ/мл.

**Критериями диагноза HBeAg-негативного хронического гепатита B являются: отсутствие HBeAg и наличие антиHBe, повышенные значения АлАТ и АсАТ, уровень ДНК ВГВ более 2000 ME/мл, умеренная или высокая активность гепатита по данным гистологического исследования ткани печени.

***Критериями диагноза HBeAg-негативного хронического гепатита B являются: отсутствие HBeAg и наличие анти-HBe, повышенные значения АлАТ и АсАТ, уровень ДНК ВГВ более 2000 ME/мл, умеренная или высокая активность гепатита по данным гистологического исследования ткани печени

ВГВ. Такую ВГВ-инфекцию называют латентной. Следует отметить, что об истинно латентной ВГВ-инфекции можно говорить лишь в том случае, если HBsAg не определяется современными высокочувствительными лабораторными методами (с чувствительностью не ниже 0,01 МЕ/мл). Часто при латентной инфекции в крови могут выявляться анти-HBc, а уровень виремии (если вирус обнаруживается в крови), как правило, низкий (менее 200 МЕ/мл). Клиническое значение латентной ВГВ-инфекции пока окончательно не определено, изучаются онкогенный потенциал данного варианта, его роль в прогрессировании заболевания у больных с поражением печени другой этиологии (ВГС, алкоголь и т. д.), а также возможность передачи вируса при переливании крови или органном донорстве, спонтанной или вследствие иммуносупрессии реактивации ВГВ

сразвитием хронического гепатита В [50].

Внастоящее время можно считать установленными следующие факты, имеющие значение для клинической практики:

• роль HBsAg как единственного и основного маркёра скрининга ВГВ-инфекции требует пересмотра [27];

• клиренс HBsAg и наличие анти-HBs в сыворотке крови не являются абсолютным признаком элиминации вируса из организма [48, 50];

• латентная ВГВ-инфекция может быть причиной развития посттрансфузионного гепатита

ипоражения печени у реципиентов донорских органов, поэтому для скрининга крови и донорских органов на наличие ВГВ одного только теста на HВsAg недостаточно, необходимо также исследование на наличие анти-HBc и использование высокочувствительных методов для выявления ДНК ВГВ [65];

• длительная иммуносупрессивная терапия может привести к активации латентной ВГВинфекции с развитием тяжелого поражения печени вплоть до фульминантного гепатита, поэтому перед началом такой терапии требуется тщательное вирусологическое обследование, а при выявлении латентной ВГВ-инфекции необходим постоянный мониторинг в ходе и после лечения уровня виремии (количественное определение ДНК ВГВ в сыворотке крови) и биохимических печеночных тестов — АлАТ, АсАТ, гамма-глу- тамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ) и фракций билирубина [38, 62];

• не исключается онкогенный потенциал латентной ВГВ-инфекции, при ее наличии требуется регулярное наблюдение за больным (динамический УЗ-контроль и определение уровня a-фетопротеина не реже 1–2 раз в год) [55, 61].

Втабл. 2 представлены основные лабораторные

иморфологические характеристики, позволяющие диагностировать фазу течения хронической ВГВинфекции и вариант хронического гепатита В.

Скрининг на гепатит В

Кому рекомендуется скрининговое обследование на гепатит В (А-I)

Обследование на гепатит В рекомендуется лицам, имеющим повышенный риск заражения парентеральными вирусными гепатитами (группы риска); лицам, которые могут стать источником инфекции для других (в силу выполнения своих профессиональных обязанностей или нахождения в условиях, способствующих передаче инфекции); лицам, относящимся к категориям, включенным в государственные скрининговые программы. Основным скрининговым маркёром гепатита В является HBsAg, для выявления которого следует использовать высокочувствительные диагностические тест-системы (рекомендуемая аналитическая чувствительность 0,01–0,1 МЕ/ мл). Перечисленные группы регламентируются санитарно-эпидемиологическими правилами и другими документами по профилактике и эпидемиологическому надзору за гепатитом В [9, 11, 21, 32]. В эти группы входят:

1. Беременные женщины (в I и III триместрах беременности).

2. Реципиенты крови и ее компонентов, органов и тканей (при подозрении на гепатит В и в течение 6 месяцев с момента трансфузии или трансплантации).

3. Персонал медицинских организаций (при приеме на работу и далее 1 раз в год, дополнительно — по показаниям).

4. Пациенты центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечно-сосудистой и легочной хирургии, гематологии (при поступлении и при необходимости по клиническим и эпидемиологическим показаниям).

5. Пациенты перед выполнением плановых хирургических вмешательств, перед проведением

химиотерапии (не ранее 30 дней до поступления или начала процедур).

6. Больные с хроническими заболеваниями, в том числе с поражением печени (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования, дополнительно — по показаниям).

7. Пациенты наркологических и кожно-вене- рологических диспансеров, кабинетов, стационаров, исключая больных дерматомикозами и чесоткой (при постановке на учет и далее не реже 1 раза в год, дополнительно — по показаниям).

8. Опекаемые и персонал учреждений с круглосуточным пребыванием детей или взрослых (при поступлении и далее не реже 1 раза в год, дополнительно — по показаниям).

9. Контактные лица в очагах гепатита В (острой и хронических форм) — не реже 1 раза в год; через 6 месяцев после разобщения или выздоровления (смерти) больного.

10. Лица, относящиеся к группам риска по заражению ВГВ (при выявлении факторов риска):

– потребители инъекционных наркотиков и их половые партнеры;

– лица, оказывающие услуги сексуального характера, и их половые партнеры;

– мужчины, практикующие секс с мужчинами; – лица с большим количеством случайных

половых партнеров.

11. Лица, находящиеся в местах лишения свободы (при поступлении в учреждение, дополнительно — по показаниям).

12. Доноры крови (ее компонентов), органов и тканей, спермы (при каждой донации или каждом заборе донорского материала).

13. Дети, рожденные от инфицированных ВГВ матерей (при рождении, в возрасте 3, 6 и 12 месяцев и далее до 3 лет 1 раз в год).

14. Больные с иммунодефицитом (пациенты с онкологическими заболеваниями, лица, получающие лечение иммунодепрессантами и др.).

15. Пациенты с заболеваниями печени неясной этиологии (в процессе первичного клинико-лабо- раторного обследования).

Лабораторная диагностика гепатита В

С целью выявления лиц, инфицированных вирусом гепатита В, и дальнейшей диагностики заболевания используется ряд лабораторных методов исследования [9, 67].

Иммунохимические методы

Иммунохимические методы (иммуноферментный анализ — ИФА, иммунохемилюминесцентный анализ и др.) позволяют выявлять и в ряде случаев определять концентрацию некоторых антигенов ВГВ (HBsAg, HBeAg) и антител к антигенам ВГВ и ВГD (анти-HBs, анти-HBe, анти-HBc IgG, анти-HBc IgM, анти-ВГD IgG, анти-ВГD IgM) в сыворотке или плазме крови. Методы выявления антител в сыворотке крови иногда называют серологическими.

HBsAg (поверхностный антиген ВГВ) — основной маркёр, используемый для скрининга определенных групп населения с целью выявления лиц, инфицированных ВГВ (см. раздел «Скрининг на гепатит В»). Обнаруживается в сыворотке крови через 4–6 недель от момента инфицирования. Выявление в течение более 6 месяцев свидетельствует о формировании хронической инфекции. HBsAg не выявляется при скрытых (латентных) формах ГВ, однако частота таких форм невелика. Сообщалось о кратковременном (2–3 недели) выявлении HBsAg после вакцинации [42, 49].

Определение концентрации HBsAg

В последние годы стало доступным измерение концентрации HBsAg в сыворотке крови. Было показано, что определение уровня HBsAg может использоваться как дополнительный критерий при дифференциальной диагностике ХГВ и неактивного носительства ВГВ: концентрация HBsAg ниже 1000 МЕ/мл с большей вероятностью свидетельствует в пользу неактивного носительства вируса, хотя иногда может наблюдаться и при ХГВ [24]. Кроме того, этот показатель в ряде случаев может применяться при мониторинге противовирусной терапии ХГВ с целью прогнозирования ее эффективности (см. раздел «Лечение хронического гепатита В»).

Анти-HBs — антитела к поверхностному антигену­ ВГВ. Как правило, выявляются у больных, перенесших инфекцию, и у лиц, которым проведена вакцинация от гепатита В. Определение концентрации анти-HBs используется для оценки напряженности поствакцинального иммунитета. Защитным является уровень антител выше 10 мМЕ/л. При концентрации ниже этого значения рекомендуется ревакцинация.

Aнти-HBc — антитела к белку нуклеокапсида ВГВ. Анти-HBc класса IgM являются

маркёром ОГВ, однако могут выявляться и при обострении ХГВ, и при реактивации инфекции. Анти-HBс IgG — маркёр как перенесенной, так

ихронической инфекции, сохраняются пожизненно и могут быть единственным серологическим маркёром латентной формы инфекции.

HBeAg — неструктурный белок ВГВ, косвенно указывающий на активную репликацию вируса. Является одним из ключевых маркёров при обследовании больных ХГВ, необходим для определения фазы течения инфекции (HBeAgпозитивный или HBeAg-негативный ХГВ) и контроля эффективности ПВТ (см. раздел «Лечение хронического гепатита В»).

Aнти-HBe — антитела к HBeAg, обнаруживаются в сыворотке крови после исчезновения HBeAg и продолжают персистировать многие годы. Сероконверсия по HBeAg является признаком благоприятного течения заболевания и свидетельствует о снижении активности вирусной репликации. Однако необходимо помнить, что встречаются мутантные штаммы ВГВ с нарушенным синтезом HBeAg. У пациентов, инфицированных такими штаммами, несмотря на наличие анти-HBе, может наблюдаться высокий уровень репликации вируса

инеблагоприятное течение заболевания.

Анти-ВГD — антитела к дельта-антигену ВГD. Анти-ВГD класса IgM являются маркёром острой инфекции. При коинфекции обнаруживаются отсроченно (через 2–4 недели после появления клинических признаков ОГВ) и циркулируют в крови в течение 3–4 месяцев. При суперинфекции выявляются уже к началу острого периода заболевания и могут циркулировать длительное время. Анти-ВГD IgG — маркёр как перенесенной, так и хронической инфекции ВГD.

Наиболее частые варианты сочетания маркёров ВГВ при различных формах ГВ и в разные фазы хронической инфекции представлены в табл. 3.

Молекулярно-биологические методы

Молекулярно-биологические методы (полимеразная цепная реакция — ПЦР, ПЦР в реальном времени, обратная гибридизация с зондами, прямое секвенирование и др.) позволяют выявлять ДНК ВГВ и РНК ВГD (в плазме крови или ткани печени), определять концентрацию ДНК ВГВ и РНК ВГD в плазме крови (вирусную нагрузку) и генотип ВГВ, обнаруживать мутации в геноме ВГВ, связанные с устойчивостью вируса к противовирусным препаратам.

Обнаружение ДНК ВГВ (качественное исследование)

ДНК ВГВ начинает обнаруживаться в крови в среднем через месяц после инфицирования и является первым диагностическим маркёром ГВ, опережая появление HBsAg на 10–20 дней [23]. Исследование на ДНК ВГВ позволяет проводить

раннюю диагностику ОГВ, выявлять скрытые (латентные) формы гепатита и мутантные по HBsAg штаммы вируса. Кроме того, качественное исследование на ДНК ВГВ проводится для оценки вирусологического ответа при лечении аналогами нуклеозидов/нуклеотидов (см. табл. 2, 3). Для мониторинга эффективности ПВТ необходимо использовать высокочувствительные (ультрачувствительные) тесты, аналитическая чувствительность которых составляет не менее 20 МЕ/мл [9].

Качественное исследование на ДНК ВГВ

проводится:

• контактным лицам в очаге ГВ;

• донорам крови, органов и тканей;

• больным с признаками хронического гепатита неуточненной этиологии;

• больным с подозрением на латентную форму ГВ;

• лицам, у которых выявляются анти-HBc при отсутствии HBsAg, перед проведением и в процессе иммуносупрессивной терапии (каждые 1–3 месяца);

• больным ХГВ во время лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов.

Количественное определение

ДНК ВГВ

Вирусная нагрузка измеряется в международных единицах на мл (МЕ/мл). Соотношение между ранее использовавшимися единицами (копиями) и МЕ в тест-системах разных производителей может быть различным — от 1,5 до 8 (при отсутствии данных о коэффициенте принято использовать усредненное значение 5, т. е. 1 МЕ = 5 копий). Большинство современных тестов для количественного определения ДНК ВГВ основано на ПЦР в реальном времени и имеет широкий линейный диапазон измерений — от 5–200 МЕ/мл до 108–109 МЕ/мл [9].

Количественное определение ДНК ВГВ является принципиально важным условием обследования всех больных ХГВ. Этот анализ используется для уточнения фазы течения заболевания (ХГВ,

неактивное носительство ВГВ), а также для мониторинга эффективности противовирусного лечения (см. табл. 11).

Определение генотипа вируса гепатита В

Выделяют 10 генотипов ВГВ, которые обозначаются латинскими буквами от A до J. Для каждого генотипа характерны определенные географические и этнические особенности распространенности. В Российской Федерации наиболее часто встречаются генотипы D и А, которые выявляются ориентировочно в 90 и 10% случаев соответственно. В некоторых регионах РФ доля генотипа А может быть значительно выше, например Республике Саха (Якутии) — до 50%, Кабардино-Балкарской Республике — более 30%. Генотип С является эндемичным для коренного населения Чукотского АО, где его доля достигает 25%. В остальных регионах РФ крайне редко регистрируются единичные и, как правило, завозные случаи инфекции, вызванные генотипом С ВГВ [9, 12, 30].

Клиническое течение и исход ХГВ могут зависеть от генотипа ВГВ. ХГВ, вызванный вирусом генотипов С и D, имеет больший риск прогрессирования, чем вызванный генотипом А [46]. Было показано, что частота ремиссии после сероконверсии по HBeAg, а также спонтанной элиминации HBsAg выше у пациентов с генотипом А по сравнению с генотипами C и D [60, 73].

Генотип ВГВ является фактором, от которого может зависеть эффективность противовирусной терапии. При лечении препаратами пегилированного интерферона (ПЭГ-ИФН) HBeAgпозитивных больных ХГВ наблюдается более высокая частота сероконверсии по HBeAg у пациентов с генотипом А, чем у пациентов с генотипами C и D [25, 33, 41, 43]. У HBeAg-негативных пациентов с генотипом D снижение концентрации ДНК ВГВ менее чем в 100 раз при отсутствии какого-либо снижения концентрации HBsAg на 12-й неделе лечения ПЭГ-ИФН свидетельствует