Материал: КР Хронический вирусный гепатит В

Приблизительно у одной трети населения Земли выявляются маркёры перенесенной инфекции вирусом гепатита В (ВГВ)

иу 350 млн человек — маркёры текущей хронической инфекции, характеризующейся широким спектром клинических вариантов и исходов заболевания — от неактивного носительства ВГВ с низким уровнем виремии до хронического гепатита В (ХГВ) с выраженной активностью

ивозможностью формирования неблагоприятных исходов — цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [70]. От цирроза

иГЦК ежегодно в мире погибает около 1 млн человек. Конечные стадии прогрессирующего ХГВ являются причиной 5–10% выполняемых ежегодно трансплантаций печени [32].

Хронический гепатит В — заболевание, в основе которого лежит поражение печени вирусом гепатита В, продолжающееся более 6 месяцев, морфологически проявляющееся воспалительными, некротическими и фибротическими изменениями печеночной ткани различной степени тяжести.

Заболеваемость острым гепатитом В (ОГВ) в Российской Федерации в последние годы неуклонно снижается. Реализация комплекса профилактических мер и, в первую очередь, широкомасштабной программы вакцинации, в рамках которой против гепатита В (ГВ) было привито более 80 млн человек, позволила снизить число заболевших ОГВ в период с 2000 по 2012 г. в 30 раз и достичь к началу 2013 г. показателя 1,43 на 100 тыс. населения. Широкий охват профилактическими прививками детей до 14 лет привел к снижению заболеваемости в этой группе за указанный период в 90 раз — с 9,96 до 0,11 на 100 тыс. детей.

Снижение заболеваемости острым гепатитом В сопровождалось также изменением ее возрастной структуры. Если до начала массовой иммунизации наибольшее число заболевших выявлялось среди лиц 15–19 лет (показатель 141,9 на 100 тыс. данной возрастной группы) и 20–29 лет (102,5 на 100 тыс.), то в последние годы доля заболевших в возрасте 15–19 лет значительно уменьшилась, а доля лиц 20–29 и 30–39 лет возросла. Пиковые значения заболеваемости хроническим гепатитом В также сместились с группы 20–29 лет в группу 30–39 лет.

Высокая медицинская и социально-эконо- мическая значимость гепатита В в Российской

Федерации в настоящее время определяется ежегодной регистрацией высокого показателя заболеваемости хроническими формами этой инфекции, который в 2012 г. составил 33,7 на 100 тыс. населения. Согласно экспертным оценкам, в стране насчитывается около 3 млн носителей вируса гепатита В и больных хроническим гепатитом В.

О широкой распространенности хронических форм ГВ среди населения свидетельствует регистрация большого числа лиц, у которых по результатам скрининговых исследований выявляется HBsAg. По данным официальной статистики, в 2012 г. HBsAg был выявлен у 5952 доноров крови и других биологических субстратов, 16 513 беременных женщин

и915 детей, рожденных от инфицированных вирусом гепатита В матерей [1, 11, 26].

Выделяют 10 генотипов и большое число субгенотипов ВГВ. В Российской Федерации доминирующими являются генотипы D (около 90% случаев) и А (около 10%), однако на разных территориях частота генотипов может различаться.

Рекомендации по диагностике и лечению пациентов с гепатитом В служат руководством для практических врачей, осуществляющих ведение

илечение таких пациентов на разных стадиях заболевания. Рекомендации подлежат регулярному пересмотру в соответствии с новыми данными научных исследований в этой области.

Рекомендации сопровождаются пояснениями об уровне доказательности отдельных положений согласно правилам, которые были использованы

ваналогичном документе Европейской ассоциации по изучению печени (табл. 1).

Острый гепатит В

Согласно МКБ-10 острый гепатит В регистрируется под кодами:

B 16 — острый гепатит В;

B 16.2 — острый гепатит В без дельта-агента с печеночной комой;

B 16.-9 — острый гепатит В без дельта-агента без печеночной комы;

B 16.-0 — острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) и печеночной комой;

B 16.1 — острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) без печеночной комы;

В 17.0 — острая дельта (супер)-инфекция вирусоносителя гепатита В.

Острый гепатит В — заболевание с парентеральным механизмом передачи возбудителя — ВГВ. Характеризуется развитием циклически протекающего паренхиматозного гепатита с наличием или отсутствием желтухи, заканчивающегося у взрослых больных в большинстве случаев (до 90–95%) выздоровлением, а также возможностью развития хронического гепатита В и формирования с течением времени у части пациентов цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [8, 10].

Острый гепатит В диагностируют на основании:

– длительности течения инфекции (менее 6 месяцев);

– данных эпидемиологического анамнеза о событиях, произошедших в течение инкубационного периода (последних 6 месяцев до появления симптомов заболевания) — наличие парентеральных манипуляций медицинского и немедицинского характера, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек (включая внутривенное введение психоактивных препаратов, переливание крови или ее компонентов, случайные половые контакты или частую смену половых партнеров, тесный контакт с носителями HBsAg);

– клинической картины (постепенное начало болезни, наличие преджелтушного периода продолжительностью от 1 до 4–5 недель, сопровождающегося астеновегетативным синдромом, слабостью, повышенной утомляемостью, снижением работоспособности, диспептическим синдромом — снижением аппетита, тошнотой, иногда рвотой, чувством тяжести в правом подреберье, артралгиями, экзантемой типа крапивницы, кратковременным повышением температуры тела, ухудшением самочувствия на фоне появившейся желтухи, увеличением размеров печени;

– лабораторных данных: повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) более чем в 10

раз, общего билирубина за счет связанной фракции при желтушном варианте заболевания, обнаружение маркёров острой ВГВ-инфекции (HBsAg, анти-НВсore IgM) в сыворотке крови.

Одновременное инфицирование вирусами гепатитов В и D может привести к развитию острой ВГВ/ВГD-коинфекции, поражение вирусом гепатита D пациента с хронической ВГВинфекцией — к острой дельта (супер) -инфекции.

Острая коинфекция ВГВ/ВГD

По сравнению с острым гепатитом В при острой коинфекции ВГВ/ВГD отмечаются:

– более острое начало заболевания, лихорадка, сохраняющаяся на фоне желтухи, частое появление полиморфной сыпи, суставных болей, увеличение селезенки, двухволновое течение заболевания с клинико-ферментативными обострениями;

– течение заболевания преимущественно в среднетяжелой и тяжелой формах;

– активность АсАТ выше активности АлАТ, коэффициент де Ритиса более 1 (часто);

– наличие в сыворотке крови маркёров гепатитов В и D (HBsAg, анти-HBc IgM в сочетании с анти-ВГD IgM, анти-ВГD IgG);

– при благоприятном течении ВГВ/ВГD коинфекции выздоровление наступает примерно в 75% случаев;

– угроза развития хронического гепатита возникает примерно с той же частотой, что и при остром гепатите В (5–10%);

– в 5–25% случаев развивается фульминантная форма с летальным исходом (при остром гепатите В без дельта-агента фульминантная форма регистрируется в 0,5–1% случаев).

ВГВ/ВГD-суперинфекция

При ВГВ/ВГD-суперинфекции: – клинически острая дельта (суперинфекция)

характеризуется коротким (3–5 дней) преджелтушным периодом с лихорадкой, артралгиями,

иногда болями в правом подреберье, выраженной интоксикацией и сохраняющейся на фоне появившейся желтухи высокой температурой тела, гепатоспленомегалией;

– у преобладающего большинства больных заболевание протекает волнообразно с повторными клинико-ферментативными обострениями, сопровождающимися нарастанием желтухи, симптомов интоксикации, развитием отечно-асцити- ческого синдрома, кратковременными (1–2-днев- ными) волнами лихорадки с познабливанием, появлением эфемерной сыпи на коже (выраженность клинических симптомов у отдельных больных уменьшается при каждой новой волне);

– существенно нарушается белково-синтети- ческая функция печени, что проявляется диспротеинемией, снижением содержания альбуминов, увеличением содержания γ-глобулиновой фракции в сыворотке крови, повышением тимоловой пробы, снижением протромбинового времени

(ПВ); – в сыворотке крови обнаруживаются соот-

ветствующие маркёры инфицирования вирусами гепатитов В и D (HBsAg в сочетании с анти-ВГD IgM и/или анти-ВГD IgG, анти-HВсore IgG);

– часто регистрируются тяжелая и фульминантная формы заболевания;

– отмечается высокая вероятность неблагоприятных исходов — летального исхода (при фульминантной и тяжелой формах с развитием подострой дистрофии печени) или формирования хронического гепатита (примерно у 80% пациентов) с высокой активностью процесса и быстрым переходом в ЦП.

Развитие суперинфекции проявляется обострением до того благоприятно протекающего хронического гепатита В, появлением симптомов интоксикации, желтухи, повышением активности АлАТ и АсАТ, а в последующем прогрессированием в ЦП.

Для оценки тяжести состояния больных острым гепатитом В (с/без дельта-агента) необходимо ориентироваться на степень выраженности синдрома интоксикации, цитолитического синдрома, а также снижение белково-синтетиче- ской функции печени, приводящей к развитию геморрагического синдрома. Синдром печеночной интоксикации включает слабость, адинамию, снижение аппетита вплоть до его полного отсутствия, головокружение, диспептические и вегетососудистые расстройства. При нарастании интоксикации слабость усиливается, появляются тахикардия, тошнота и рвота, боли в животе, размеры печени сокращаются, определяются ее мягкая (тестоватая) консистенция, «печеночный» запах, развиваются симптомы печеночной энцефалопатии (сонливость, заторможенность или возбуждение, негативизм, апатия или агрессия, нарушение ритма сна, кошмарные сновидения,

чувство «провалов», «хлопающий тремор», мелькание «мушек» перед глазами, эхолалия, сопор, прогрессирующий вплоть до полного отсутствия сознания, арефлексии), возникают кровотечения различной локализации, чаще всего из желудоч- но-кишечного тракта [3].

Сочетанное действие ВГВ и ВГD может приводить к развитию фульминантной формы ОВГ, характеризующейся острым тяжелым повреждением печени с нарушением ее синтетической функции, коагулопатией (международное нормализованное отношение — МНО >1,5; протромбиновый индекс — ПТИ <40%) и/или энцефалопатией у пациентов с отсутствием указаний на предшествующую патологию печени.

В зависимости от временного интервала от момента появления желтухи до развития названных симптомов выделяют: сверхострый, острый

иподострый фульминантный гепатит. Указанные формы ОГ могут иметь клинические особенности

иотличаться прогнозом. При сверхостром фульминантном гепатите, развившемся в пределах недели после появления желтухи, отмечается самый высокий, по сравнению с другими формами фульминантного гепатита, средний показатель выживаемости (до 30–40%). При острой печеночной недостаточности с развитием печеночной энцефалопатии в период от 8 дней до 4 недель от появления желтухи выживаемость больных самая низкая и составляет 5–10%. При подострой форме печеночной недостаточности печеночная энцефалопатия развивается в период от 5 до 24 недель после появления желтухи, выживаемость также низкая (10–20%), несмотря на то, что реже отмечается отек мозга и менее выражены признаки нарушения функции печени. В условиях отсутствия ортотопической трансплантации печени

(ОТП) летальность при фульминантной форме гепатита любой этиологии достигает 80–90%.

Лечение больных острым гепатитом В

Лечение при остром гепатите В проводится

вусловиях инфекционного стационара, госпитализация больного обязательна [11].

Всвязи с тем что 90–95% больных острым гепатитом В выздоравливают, необходимость специфического противовирусного лечения у подавляющего большинства из них отсутствует [19]. Однако при тяжелой форме болезни с развитием печеночной комы могут быть использованы аналоги нуклеозидов. Основанием для такой стратегии могут являться имеющиеся, хотя и немногочисленные, данные о применении аналогов нуклеозидов/нуклеотидов. Лечение проводится одним из указанных препаратов в стандартной дозе 1 раз

всутки внутрь ежедневно: ламивудин (100 мг), энтекавир (0,5 мг), телбивудин (600 мг), тенофовир (300 мг) [32, 47]. Длительность курса лечения точно не определена, однако рекомендуется

проводить противовирусную терапию (ПВТ) не менее 3 месяцев после сероконверсии к анти-HBs или, по крайней мере, 12 месяцев после HBeсероконверсии в отсутствие потери HBsAg (B2). Если пациент направляется на трансплантацию печени, то риск инфицирования трансплантата уменьшается при снижении уровня вирусной нагрузки независимо от статуса по HBsAg.

Применение интерферона (ИФН) в случае фульминантного течения ОГВ противопоказано.

При выраженном диспептическом синдроме, нарастании интоксикации, развитии холестатичекого синдрома проводится инфузионная терапия с использованием растворов глюкозы и солевых растворов, объем, кратность введения и длительность применения которых определяются тяжестью состояния больного.

С целью деконтаминации кишечника и профилактики развития бактериальных осложнений назначают антибиотики широкого спектра действия.

В случае обнаружения холестатического син-

1 кг массы тела в сутки), адеметионин (400–

800 мг/сут внутривенно или внутримышечно, для поддерживающей терапии внутрь 800–1600 мг/ сут), проводится витаминотерапия — витамин А и витамин Е (аевит по 1 капсуле 2 раза в день).

ся вопрос о выполнении неотложной ОТП, поскольку проведение этой операции позволяет увеличить выживаемость больных с 15% (без трансплантации) до 60–80%. Больной должен находиться в отделении интенсивной терапии, показаны постельный режим, предпочтительно (если возможно) энтеральное питание, которое при ухудшении состояния может быть заменено парентеральным. Следует избегать значительного ограничения белков, в ежедневный рацион включается около 60 г белка, вводятся сбалансированные аминокислотные смеси. Важно следить за полноценным опорожнением кишечника, при отсутствии самостоятельного стула рекомендуются очистительные клизмы.

Кроме того, на ранних стадиях печеночной энцефалопатии назначается лактулоза по 30 мл 3–4 раза в день. Вводится витамин К (3,0 мл 1% раствора викасола внутримышечно 1 раз в сутки). Для профилактики генерализации бактериальной или грибковой инфекции, сепсиса назначают антибиотики широкого спектра действия (например, ампициллин по 1,0 г 4 раза в день внутримышечно, цефалоспорины III–IV поколения, фторхинолоны, карбапенемы и др.), противогрибковые препараты. Поддерживающая терапия основывается на мониторинге состояния больного, наблюдении за появлением неврологи-

ческих симптомов, свидетельствующих о повышении внутричерепного давления, за гемодинамикой, функцией почек, уровнем глюкозы, электролитов, показателями кислотно-щелочного равновесия и пр. При появлении симптомов отека мозга необходимо провести интубацию трахеи для перевода больного в режим искусственной вентиляции легких (ИВЛ), приподнять головной конец кровати на 30°. Для седации используют пропофол.

При нарастании симптомов, указывающих на развитие внутричерепной гипертензии (гипертензия, брадикардия, нарушение дыхания, расширение зрачков и пр.) показано внутривенное введение маннитола из расчета 0,5–1,0 г/кг массы тела, при необходимости повторно. Снижению внутричерепного давления могут способствовать ИВЛ в режиме гипервентиляции (однако этот эффект кратковременен), применение барбитуратов (тиопентал или фенобарбитал), гипотермии.

Для достижения мочегонного эффекта используются антагонисты альдостерона (верошпирон 100–150 мг/сут). Психомоторое возбуждение может быть купировано низкими дозами бензодиазепинов (диазепам внутримышечно 2–5 мл 0,5% раствора), вводится натрия оксибутират в виде 20% раствора внутривенно медленно

вдозе 70–120 мг/кг в сутки. Для лечения печеночной энцефалопатии показан L-орнитин- Lаспартат 20 г/сут, который предварительно разводят в 500 мл инфузионного раствора (максимальная скорость инфузии 5 г/ч, возможно повышение дозы до 40 г/сут).

Внастоящее время считается, что кортикостероиды, которые часто использовались для предупреждения и лечения внутричерепной гипертензии с развитием отека мозга, не способствуют повышению выживаемости пациентов с острой печеночной недостаточностью.

Поскольку больные с фульминантным течением гепатита имеют высокий риск развития желудочно-кишечных кровотечений, необходимо

вкомплекс лечебных мероприятий включать бло-

каторы гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторы протонной помпы.

При наличии глубоких изменений в коагулограмме, развитии выраженного геморрагического синдрома, кровотечений различной локализации показаны трансфузии свежезамороженной плазмы, введение этамзилата натрия (2,0 мл 3 раза

всутки внутривенно), для угнетения фибринолиза назначают ингибиторы протеаз (гордокс, трасилол, контрикал), способствующие также снижению цитолиза гепатоцитов и уменьшению геморрагического синдрома.

Поддержание адекватного внутрисосудистого объема — важный этап в комплексной терапии больных с острой печеночной недостаточностью — осуществляется при помощи инфузий кол-