Статья: Анализ взаимодействия производного диазепино [1,2-а] бензимидазола соединения ДАБ-21 с основными лигандами нейромедиаторных систем

В тесте «Резерпиновая гипотермия» в группе интактного контроля ректальная температура мышей в начале эксперимента составила (38,10 ± 0,04) °С и оставалась на том же уровне на протяжении 270 мин наблюдения. Гипотермический эффект резерпина проявлялся в снижении температуры тела мышей на 0,7 °С через 4,5 часа теста, что статистически достоверно отличается от интактного контроля (р ^ 0,05). В группе ДАБ-21 на 270-й мин теста температура соответствовала уровню интактного контроля (табл. 2).

Таблица 2 Влияние применения соединения ДАБ-21 (2,52 мг/кг, в/ж) на гипотермические эффекты резерпина (2,5 мг/кг, в/б), мыши, M ± SEM

*Данные статистически значимы по отношению к контролю (р « 0,05, критерий Краскелла-Уоллиса с посттестом Данна).

Выраженность «Стереотипии, обусловленной L-ДОФА» (500 мг/кг, в/ж) на 30-й мин наблюдения составила (2,30 ± 0,33) балла, на 90-й - снизилась вдвое. Под действием L-ДОФА (100 мг/кг, в/ж) двигательной стереотипии мышей не наблюдалось на протяжении всего эксперимента. Под действием ДАБ-21 (2,52 мг/кг, в/ж) эффект L-ДОФА (100 мг/кг, в/ж) на 30-й мин наблюдения составил (1,30 ± 0,33) балла, а на 90-й - около трети от указанного уровня, что говорит о незначительном потенциировании действия L-ДОФА в малых дозах (р ^ 0,05) (табл. 3).

Таблица 3 Влияние введения соединения ДАБ-21 (2,52 мг/кг, в/ж) на эффекты L-ДОФА (100 и 500 мг/кг, в/ж), мыши, M ± SEM

*Данные достоверны по отношению к контролю 1 (р « 0,05, критерий Краскелла-Уоллиса и посттест Данна).

В тесте «5-гидрокситриптофаного гиперкинеза» в группе контроля число встряхиваний головой составило (9,80 ± 1,92) на 10-й мин и (0,20 ± 0,17) на 60-й мин. В группе, получавшей ДАБ-21, наблюдали потенциирование эффектов 5-ГТФ: на 10-й мин показатель составил (14,30 ± 4,12), а на 60-й - (5,80 ± 3,69) (р ^ 0,05).

В тесте «Апоморфиновой стереотипии» выраженность стереотипии в группе контроля (апоморфин, 1 мг/кг, в/б) составила (1,60 ± 0,25) балла на 30-й мин и (0,60 ± 0,25) балла на 120-й мин эксперимента. В группе мышей, получавших ДАБ-21, показатель составил (1,00 ± 0,32) баллов в начале теста и (0,40 ± 0,25) - на 120-й мин, что говорит об отсутствии статистически значимого отличия между группами (р ^ 0,05).

В эксперименте «Галоперидоловой каталепсии» выраженность каталепсии в группе галоперидола (3 мг/кг, в/б) на 15-й мин наблюдения составила (2,20 ± 0,54) балла, на 120-й мин - (2,70 ± 0,33) балла. Под действием ДАБ-21 (2,52 мг/кг, в/ж) показатель достоверно снижался до (1,30 ± 0,49) баллов на 15-й мин и (1,50 ± 0,22) - на 120-й (р - 0,05).

Ареколиновый тремор у мышей в группе контроля (ареколин, 15 мг/кг, в/б) наблюдался на протяжении (489,50 ± 24,71) с, в группе ДАБ-21 - (427,30 ± 65,11) с. Латентный период возникновения тремора с (72,50 ± 4,67) с в группе контроля был статистически значимо увеличен до (94,50 ± 6,65) с в группе соединения ДАБ-21 (р ^ 0,05),

В эксперименте «Никотинового тремора» процент животных, у которых возник тремор, в первой контрольной группе, получавшей никотин (2 мг/кг, в/б), составил 100 %. Аналогичный уровень эффекта наблюдался для второй контрольной группы, получавшей никотин в дозе 4 мг/кг. У животных первой контрольной группы не развивались судороги; во второй контрольной группе судороги развивались в 100 % случаев. При тестировании ДАБ-21 на Н-холинергическую активность зарегистрированные значения полностью соответствовали контрольным (р ^ 0,05).

По результатам теста «Приподнятый крестообразный лабиринт» для соединения ДАБ-21 отмечен антагонизм с флумазенилом, что характерно для диазепиновой структуры соединения и позволяет предположить ГАМК-ассоциированное действие изучаемого вещества, вероятно, опосредованное бензодиазепиновым сайтом связывания рецепторной макромолекулы. Выявление неспецифического катехоламинстимулирующего эффекта ДАБ-21, подкрепленного потенциированием действия фенамина, позволило инициировать ряд дополнительных исследований по детализации отмеченного действия.

В рамках теста «5-гидрокситриптофановый гиперкинез» потенциирование под влиянием ДАБ-21 эффектов 5-ГТФ позволяет отметить серотонин- активирующий эффект ДАБ-21. Для клофелина характерен постсинаптический а2-адреномиметический эффект. В тесте «Клофелиновой гипотермии» введение соединения ДАБ-21 приводило к слабому а2-адреноблокирующему эффекту. Некоторый антагонизм с блокатором дофаминовых рецепторов II типа галоперидолом в тесте «Галоперидоловой каталепсии» позволяет предположить 102-активирующее действие ДАБ-21, что, согласно литературным данным [7], является одним из путей реализации антидепрессивного эффекта новых препаратов.

В тесте с резерпином было отмечено снижение эффектов индуктора на фоне действия ДАБ-21. Ввиду симпатолитической активности резерпина была выдвинута гипотеза о наличии у ДАБ-21 некоторого МАО-ингибирующего эффекта, что было проверено в дополнительном тесте с L-ДОФА. Поскольку известно, что двигательная стереотипия наблюдается у животных при введении высоких доз L-ДОФА, а при применении ингибиторов МАО указанный эффект наблюдается и в низких дозах, можно предположить наличие у ДАБ-21 МАО-ингибирующего эффекта.

Дополнительные тесты на холинергическую активность изучаемого соединения показали наличие слабого М-холинолитического эффекта ДАБ-21 без влияния на никотиновые рецепторы по результатам теста с ареколином и модели «Никотинового тремора».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

фенамин анксиолитический мексидол эноксифол

Согласно полученным данным проведенного комплекса тестов, показан антагонистический тип взаимодействия соединения ДАБ-21 в дозе 2,52 мг/кг с флума- зенилом, галоперидолом, клофелином и резерпином, а также потенциирование эффектов фенамина и серотонина. Влияния экспериментального соединения на эффекты никотина отмечено не было.

ЛИТЕРАТУРА

1. Диваева Л.Н., Спасов А.А., Петров В.И. и др. 11-(4-трет-бутилбензил)- и фенацилзамещённые 2, 3, 4, 5-тетрагидро[1, 3]диазепино [1, 2-а]бензимидазола, обладающие анксиолитической активностью. Патент России № RU 2629022 C1. - 2017.

2. Мирошников М.В., Диваева Л.Н., Анисимова В.А. и др. Изучение анксиолитической активности новых производных диазепинобензимидазола под шифром ДАБ-21 и ДАБ-31 // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2018. - № 81 (S). - С. 160-161.

3. Спасов А.А., Диваева Л.Н., Мальцев Д.В. и др. Анксиолитический потенциал нового ряда производных диазепинобензимидазола // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2018. - № 3 (67). - С. 19-23.

4. Таран А.С., Мальцев Д.В., Яковлев Д.С. и др. Изучение анксиолитической активности в ряду новых производных диазепинобензимидазола на установке «Приподнятый крестообразный лабиринт» // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2017. - № 1 (53). - С. 24-26.

5. Трегубова И.А., Косолапов В.А., Спасов А.А., Анисимова В.А. Мнемотропная и анксиолитическая активность мексидола и эноксифола // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. - 2015. - № 4.

6. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: Издательство «Медицина», 2005. - 832 с.

7. Belujon P., Grace A.A. Dopamine system dysregulation in major depressive disorders // International Journal of Neuropsychopharmacology. - 2017. - No. 20 (12). - P. 1036-1046.

8. Cox B. & Potkonjak D. The effect of ambient temperature on the actions of tremorine on body temperature and on the concentration of noradrenaline, dopamine, 5-hydroxytryptamine and acetylcholine in rat brain // British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. - 1967. - No. 31 (2). - Р. 356-366.

REFERENCES

1. Divaeva L.N., Spasov A.A., Petrov V.I., et al. 11-(4-tret- butilbenzil)- i fenatsilzameshchonnyye 2, 3, 4, 5-tetragidro[1, 3]diazepino [1, 2-a]benzimidazola, obladayushchiye anksioliticheskoy aktivnost'yu. Patent Rossii № RU 2629022 C1 [11- (4-tert-butylbenzyl)- and phenacyl-substituted 2, 3, 4, 5-tetrahydro [1, 3] diazepino [1, 2-a] benzimidazoles with anxiolytic activity. Russian Patent No. RU 2629022 C1]. 2017. (In Russ.; abstr. in Engl.)

2. Miroshnikov M.V., Divaeva L.N., Anisimova V.A., et al. Izucheniye anksioliticheskoy aktivnosti novykh proizvodnykh diazepinobenzimidazola pod shifrom DAB-21 i DAB-31 [Study of the anxiolytic activity of new diazepinobenzimidazole derivatives under the codes DAB-21 and DAB-31]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya [Experimental and Clinical Pharmacology], 2018, no. 81 (S), pp. 160-161. (In Russ.; abstr. in Engl.).

3. Spasov A.A., Divaeva L.N., Maltsev D.V., et al. Anksio-liticheskiy potentsial novogo ryada proizvodnykh diazepino-benzimidazola [Anxiolytic potential of a new series of diazepinobenzimidazole derivatives]. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Journal of Volgograd State Medical University], 2018, no. 3 (67), pp. 19-23. (In Russ.; abstr. in Engl.).

4. Taran A.S., Maltsev D.V., Yakovlev D.S., et al. Izucheniye anksioliticheskoy aktivnosti v ryadu novykh proizvodnykh diazepinobenzimidazola na ustanovke «Pripodnyatyy krestoobraznyy labirint» [Study of anxiolytic activity in a number of new diazepinobenzimidazole derivatives using the «Elevated plus maze» installation]. Volgogradskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal [Volgograd Journal of Medical Research], 2017, no. 1 (53), pp. 24-26. (In Russ.; abstr. in Engl.).

5. Tregubova I.A., Kosolapov V.A., Spasov A.A., Anisimova V.A. Mnemotropnaya i anksioliticheskaya aktivnost' meksidola i enoksifola [Mnemotropic and anxiolytic activity of mexidol and enoxifol]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. Electronic edition [Bulletin of new medical technologies. Electronic edition], 2015, no. 4. Publ. 2-1. (In Russ.; abstr. in Engl.).

6. Khabriev R.U. Rukovodstvo po eksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmakologicheskikh veshchestv [Guidelines for experimental (preclinical) study of new pharmacological substances]. Moscow: Medicine Publishing House, 2005. 832 p. (In Russ.; abstr. in Engl.)

7. Belujon P., Grace A.A. Dopamine system dysregulation in major depressive disorders. International Journal of Neuropsychopharmacology, 2017, no. 20 (12). pp. 1036-1046.

8. Cox B. & Potkonjak D. The effect of ambient temperature on the actions of tremorine on body temperature and on the concentration of noradrenaline, dopamine, 5-hydroxytryptamine and acetylcholine in rat brain. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 1967, no. 31 (2). pp. 356-366.