Статья: Аллельный полиморфизм генов и клинико-анамнес-тические показатели больных шизофренией детского и подросткового возрастов

Далее было проведено изучение ассоциации между генетическим вариантом и возрастом начала шизофрении.

Статистический анализ данных показал, что средний возраст дебюта в группе больных с генотипом ValVal (Met-) меньше, чем в группе с вариантом Met+. Однако эти различия наблюдались на уровне тенденции (р=0,23). Статистически значимые различия (F=5,8; р=0,03) были получены для гена DRD2. В группе больных с генотипами, содержащими 1 или 2 копии аллеля Т (Т+), заболевание начиналось раньше, чем у носителей генотипа СС (Т-). Статистически значимый эффект взаимодействия генов BDNF и DRD2 не был обнаружен в общей модели анализа. В то же время попарное сравнение различных вариантов выявило значимые отличия между генетическими вариантами Met-T+ и Met+T- (возраст начала заболевания 5,9 и 9,4 года соответственно).

Далее было проведено исследование связи между уровнем социального функционирования больных и генетическим вариантом.

В группе больных с генотипом ValVal (Met-) среднее значение индекса было ниже, чем в группе с вариантом Met+. Однако эти различия также наблюдались на уровне тенденции (р=0,15). Для остальных 3 генов ассоциации между индексом функционирования и полиморфными вариантами обнаружено не было.

Статистически значимые результаты изучения возраста дебюта заболевания и уровня социального функционирования в зависимости от аллельного варианта генотипа представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Ассоциация варианта генотипа с возрастом дебюта заболевания, уровнем социального функционирования

Примечание. В таблице приведены только значимые результаты.

Анализ частоты генетических вариантов в группах с наследственной отягощенностью по психическим заболеваниям и без нее не выявил статистически значимых различий ни для одного из исследованных генов.

Следующий этап исследования заключался в оценке совместного влияния средовых факторов (в нашем случае осложнения при беременности и родах, патология раннего развития) и генотипа на индекс функционирования. Предварительный дисперсионный анализ, в котором осложнения при беременности и родах были использованы в качестве независимых переменных, а индекс GAF - в качестве зависимой переменной, показал, что единственным из приведенных факторов, который оказывает влияние на функционирование больного, явилось наличие родовой травмы (F=5,8; р=0,03). При включении в анализ генетического варианта оказалось, что в присутствии как варианта Met+, так и Met- индекс GAF имеет тенденцию к снижению (р=0,08) в группе больных с родовой травмой по сравнению с группой без родовой травмы, т. е. очевидного взаимодействия генетического и средового факторов не прослеживается. В то же время в случае совпадения двух факторов риска (генотипа ValVal (Met-) и родовой травмы) индекс GAF был значимо ниже - 28,6±6,5, чем в присутствии двух факторов пониженного риска (Met+ и отсутствие родовой травмы) - 37,6±6,2.

Эффект генотип-средового (F=3,9; р=0,05) взаимодействия был обнаружен для гена DRD2. В присутствии варианта Т- (генотип СС) значения индекса функционирования были значимо (р=0,01) ниже в группе больных с родовой травмой по сравнению с больными с тем же генотипом, но без родовой травмы. При этом в присутствии варианта Т+ индекс функционирования не зависел от присутствия родовой травмы у больных (табл. 4).

Таблица 4 - Ассоциация генетического варианта Met+/Met-и Т+/Т- с родовой травмой и уровнем социального функционирования

Таким образом, молекулярно-генетическое исследование группы больных шизофренией детского и пубертатного возрастов с использованием маркеров (полиморфизмов) 4 генов кандидатов позволило выявить генетические варианты повышенного риска. Оказалось, что среди аллельных сочетаний, входящих в этот вариант, только 2 (генотип BDNFValVal и генотип, содержащий 1 или 2 копии аллеля С) обладают синергетическим эффектом. При исследовании ассоциации между генетическими вариантами и возрастом начала заболевания более раннее начало болезни отмечено в группе больных с генотипом ValVal и генотипами, содержащими по крайней мере 1 копию аллеля Т (маркер Taq1A гена DRD2). Генотип повышенного риска ValVal был также связан с более низким уровнем социального функционирования больных. В настоящей работе впервые была сделана попытка обнаружить эффект генотип-средового взаимодействия на клинические показатели детской шизофрении. Ранее подобные исследования не проводились ни в России, ни за рубежом. Согласно полученным данным, у больных с генотипом СС DRD2 и родовой травмой снижение функционирования происходит в наибольшей степени, чем у больных без родовой травмы. У больных с генотипом, включающим аллель Т, родовая травма не оказывала влияние на индекс GAF.

Литература

1. Maziade M., Martinez M., Rodrigue C., Gauthier B., Tremblay G., Fournier C. et al. Childhood/early adolescence-onset and adult-onset schizophrenia. Heterogeneity at the dopamine D3 receptor gene // Br. J. Psychiatry. - 1997. -V. 170. -P. 27--30.

2. Голимбет В. Е., Митюшина Н. Г., Щербатых Т. В., Аксенова М. Г., Абрамова Л. И., Каледа В. Г. и др. Молекулярно-генетический полиморфизм некоторых генов-кандидатов психических заболеваний у больных шизофренией с ранним началом манифестации // Журн. неврологии и психиатрии. - 2001. - Вып. 4. - С. 48--50.

3. SekizawaT., IwataY., NakamuraK., MatsumotoH., SuzukiA., SuzukiK. etal. Childhood-onset schizophrenia and tryptophan hydroxylase gene polymorphism //Amer. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr Genet. - 2005. - Jul. 5. - 136B(1). - P. 106.

4. Ho B.-C., Andreasen N. C., Dawson J. D., Wassink T. H. Association between Brain-Derived Neurotrophic Factor Val66Met Gene Polymorphism and Progressive Brain Volume Changes in Schizophrenia // Am. J. Psychiatry. -2007. - December1. -V. 164(12). -P. 1890--1899.

5. Shoval G., Weizman A. The possible role of neurotrophins in the pathogenesis and therapy of schizophrenia // Eur.Neuropsychopharmacol. - 2005. -V. 15. - P. 319--329.

6. Abdolmaleky H. M., Faraone S. V., Glatt S. J., Tsuang  M. T. Meta-analysis of association between the T102C polymorphism of the 5HT2A receptor gene and schizophrenia //Schizophr Res. - 2004. -V. 67, 1:53-62.

7. Golimbet V. E., Lavrushina O. M., Kaleda V. G. et al.Supportive evidence for the association between the T102C 5-HTR2A gene polymorphism and schizophrenia: A large-scale case-control and family-based study //Eur. Psychiat. - 2007. -V. 22 (3). - P. 167--170.

8. Goldberg T. E., Kotov R., Lee A. T., Gregersen P. K., Lencz T., Bromet E., Malhotra A. K. The serotonin transporter gene and disease modification in psychosis: evidence for systematic differences in allelic directionality at the 5-HTTLPR locus //Schizophr. Res. - 2009. - Jun. - V. 111(1--3). - P. 103--108.

9. Dubertret C., Gouya L., Hanoun N. et al.The 3' region of the DRD2 gene is involved in genetic susceptibility to schizophrenia //Schizophr.Res. - 2004. -V. 67 (1). -P. 75--85.

10. Голимбет В. Е., Абрамова Л. И., Орлова В. А., Каледа В. Г., Олейчик И. В., Юров Ю. Б., Трубников В. И. Аллельный полиморфизм гена серотонинового рецептора (5HT2A) и клинико-патогенетические особенности больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра // Журн. неврологии и психиатрии. - 2000. -Вып. 2. - С. 36--39.

11. Голимбет В. Е. Молекулярно-генетический полиморфизм и клиническая гетерогенность эндогенных психозов : автореф. дис. …д.б.н. - М., 2003. - 44с.

12. Пахомова С. А., Коровайцева Г. И., Вильянов В. Б., Фролова Л. П., Каспаров С. В., Голимбет В. Е., Колесниченко Е. В. Молекулярно-генетическое исследование шизофрении с ранним началом// Журн. неврологии и психиатрии. - 2010. - Т. 110 (в печати).

13. Тиганов А. С. Руководство по психиатрии. -В 2-х т. - М. : Медицина, 1999.

14. Ritchie M. D., Hahn L. W., Moore J. H. Multifactor-dimensionality reduction software for detecting gene-gene and gene-environment interactions // Bioinformatics. - 2003. -V. 19. -P. 376--382.