Курсовая работа
Основные
проблемы производства инъекционных лекарственных средств
Введение
В современном мире, пресыщенным различными заболеваниями, остро строит проблемы рациональной терапии заболеваний.
Для обеспечения быстрого эффекта используется инъекционный метод введения лекарственных средств, как наиболее обеспечивающий достаточно высокую доступность препарата.
Идея введения лекарственных веществ через нарушенный кожный покров возникла в 1785 г., когда врач Фуркруа с помощью специальных лезвий (скарификаторов) делал на коже насечки и в полученные ранки втирал лекарственные-вещества.
Впервые подкожное впрыскивание лекарств было осуществлено в начале 1851 г. русским врачом Владикавказского военного госпиталя Лазаревым. В 1852 г. Правацем был предложен шприц современной конструкции. Начиная с этого времени, инъекции стали общепризнанной лекарственной формой.
С течением времени инъекционные лекарственные формы приобрели широкую распространенность.
Но за всеми плюсами, скрываются свои минусы. И один из них это производственный вопрос.
В своей курсовой работе, я постараюсь осветить
основные требования к инъекционным лекарственным формам и способам их
поддержания в нормативных рамках.
Глава I.
Общая часть
Терминология
Инъекционные лекарственные формы (ГФ XI) - стерильные водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии, сухие твердые вещества (порошки, пористые массы, таблетки), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением.[3]
Достоинства инъекционных лекарственных средств
· Большая скорость и всасывания лекарственного средства
· Отсутствие разрушительного действия на лекарственные вещества со стороны ЖКТ
· Точность дозирования
· Возможность введения пациентам в бессознательном состоянии
· Стабильность
· Возможная локализация лекарственных веществ
Недостатки
· Возможность инфицирования, эмболий.
· Появление аллергических, пирогенных реакций организма.
· Сдвиг физиологического равновесия
· Болезненное введение
· Требование наличия квалифицированного медицинского персонала.
Требования к инъекционным лекарственным средствам
· Стерильность
· Апирогенность
· Отсутствие видимых механических включений
· Отсутсвие токсичности
· Окраска (для бесцветных растворов)
· Объем и масса (для сухих веществ)
· Изотоничность, изогидричность, изоионичность (инфузионные растворы)
· Однородность дозирования (сухие лекарственные средства и суспензии)
· Шприцуемость (суспензии)
· Однородность (суспензии, эмульсии)
· Прозрачность (растворы)
Растворители
Растворители можно разделить на 2 типа:
. Водные (вода для инъекций)
. Неводные (индивидуальные - жирные масла; сорастворители - одноатомные и многоатомные спирты, простые и сложные эфиры, амиды, сульфоны и сульфоксиды).
Требования к растворителям.
· Высокая растворяющая способность и чистота.
· Фармакологическая и химическая индифферентность
· Стабильность
· Доступность
· Дешевизна
· Термостойкость, прозрачность, низкая
вязкость. [9]
Глава II.
Основные проблемы изготовления инъекционных лекарственных форм
Проблемы в обеспечении надлежащего технологического процесса и надлежащего качества лекарственных средств, стоит довольно остро.
Для создания оптимальных условий, обеспечивающих выпуск Высококачественных лекарственных форм, в последние годы разработаны требования к производству стерильной продукции, которые изложены в GMP ВОЗ "Sterile pharmaceutical products", GMP Европейского Сообщества (ЕС) "Manufacture of sterile médicinal products", а так же отечественные ГОСТы, Фармакопеи XI и XII изданий, частные фармакопейные статьи и регламенты предприятий.
Одним из условий производства качественной стерильной продукции и торговли ею на отечественном и зарубежных фармацевтических рынках является обеспечение качества препаратов за счет выполнения, в первую очередь, принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP - Good manufacturing practice).
Надлежащая производственная практика (НПП) - это часть системы обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция производится и контролируется по стандартам качества, требуемым торговой лицензией и соответствует ее назначению.
Для обеспечения всех показателей качества готовой стерильной продукции должны выполняться специальные требования, предъявляемые к проведению технологического процесса, чистоте производственных помещений, работе технологического оборудования, вентиляции и чистоте воздуха, системе подготовки основного сырья и вспомогательных материалов с целью свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами. Предъявляются также определенные требования к персоналу и производственной санитарии.
Соблюдение этих правил зависит, в первую очередь, от надлежащей квалификации, образования, уровня практического опыта и производственной дисциплины всего персонала.
Производство инъекционных растворов осуществляют на специальных, только для этих целей предназначенных участках. Устройство помещений должно обеспечивать минимум возможности загрязнения готового продукта производства, т. е. минимум мест скопления пыли, подачу воздуха контролируемой чистоты, поддержание повышенного давления. При необходимости в помещении поддерживают определенную температуру и влажность. Такие помещения называют «чистыми».
«Чистым» помещением, или «чистой» комнатой, называется помещение, в котором счетная концентрация аэрозольных частиц и число микроорганизмов в воздухе поддерживается в строго определенных пределах.
Важной характеристикой «чистого» помещения является его класс.
Класс «чистого» помещения характеризуется классификационным числом, определяющим максимально допустимую счетную концентрацию аэрозольных частиц определенного размера в 1 м3 воздуха.
«Чистое» помещение может содержать одну или несколько «чистых» зон. «Чистые» зоны могут быть и вне «чистого» помещения. «Чистые» зоны могут создаваться в локальных объемах: ламинарные шкафы-модули, изоляторы, блоки, укрытия и пр.
Для получения воздуха с требуемыми характеристиками должны быть использованы способы, прошедшие валидацию, внесенные в технологический регламент и разрешенные в установленном порядке уполномоченным государственным органом.
Производство стерильных лекарственных средств должно выполняться в «чистых» производственных зонах, в которые доступ персонала и/или оборудования и материалов должен происходить через воздушные шлюзы. В них должна поддерживаться надлежащая степень чистоты, регламентируемая правилами GМР, а поступающий вентиляционный воздух должен проходить очистку с использованием фильтров соответствующей эффективности.
Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри «чистого» помещения.
Оснащение производства системами с ламинарным потоком и подача в помещение чистого и стерильного воздуха не решают проблемы чистого воздуха, так как работающий в помещении персонал также является активным источником загрязнения. Поэтому в «чистых» производственных помещениях во время работы должно находиться минимальное количество рабочих, предусмотренное соответствующими инструкциями.
Персонал, входящий в производственное помещение, должен быть одет в специальную одежду, соответствующую выполняемым им производственным операциям. Технологическая одежда персонала должна соответствовать классу чистоты той зоны, в которой он работает, и выполнять свое основное назначение - максимально защищать продукт производства от частиц, выделяемых человеком.
Производство стерильных лекарственных средств должно осуществляться по методикам, четко изложенным в технологических регламентах и производственных инструкциях, с учетом принципов и правил надлежащей производственной практики, что необходимо для получения готовой продукции требуемого качества в соответствии с регистрационной и лицензионной документацией.
Не допускается производить различные лекарственные средства одновременно или последовательно в одном и том же помещении за исключением тех случаев, когда не существует риска перекрестной контаминации, а также смешивания и перепутывания разных видов исходного сырья, полупродуктов, материалов, промежуточной и готовой продукции.
Контроль в процессе производства, осуществляемый в производственных помещениях, не должен оказывать отрицательного влияния на технологический процесс и качество продукции.
На всех стадиях технологического процесса, включая стадии, предшествующие стерилизации, необходимо осуществлять мероприятия, сводящие к минимуму микробную контаминацию.
Эффективность любых новых методик, замены оборудования и способов ведения технологического процессу должна быть подтверждена при валидации, которую необходимо регулярно повторять согласно разработанным графикам.
В создании условий, предотвращающих возможность микробного обсеменения инъекционного раствора, важную роль играет оборудование, реализующее технологические процессы. Это определяет ряд требований к конструкции, выбору форм, материалов и покрытий деталей технологического оборудования.
Производственное оборудование не должно отрицательно влиять на качество продукции. Части или поверхности оборудования, соприкасающиеся с продукцией, должны быть изготовлены из материалов, которые не вступают с ней в реакцию, не обладают абсорбционными свойствами и не выделяют какие-либо вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции.
Одним из путей решения этих задач является применение современных автоматических линий ампулирования инъекционных препаратов. Такие поточно-автоматические линии имеют очевидные преимущества перед оборудованием, предназначенным для выполнения только одной какой-либо операции. Использование автоматических линий позволяет практически полностью исключить физический труд человека путем применения приборов, автоматов и машин, объединенных автоматическим средством транспортирования Предметов труда и автоматизации производственного процесса.
Передача исходного сырья и материалов внутрь и наружу производственных зон является одним из наиболее серьезных источников контаминации. Поэтому конструкции передаточных устройств могут варьировать от устройств с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем с зоной стерилизации их (стерилизующий туннель).
Каждое предприятие-производитель должно иметь независимую службу контроля качества и контрольную (испытательную) лабораторию, штат и оснащение которой позволяют проводить все требуемые испытания. Такая лаборатория должна быть отделена от производственных помещений и других лабораторий (биологической, микробиологической и т д.).
Во время технологического процесса производства инъекционных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества, т.е. после каждой технологической стадии (операции) проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров и др., не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т.д.) лекарственного вещества, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения - проверяется выборочно объем наполнения сосудов и т.п.
Поступившее сырье, материалы, полупродукты, а также изготовленная промежуточная или готовая продукция сразу же после поступления или окончания технологического процесса до принятия решения о возможности их использования должны находиться в карантине. Готовая продукция не допускается к реализации до тех пор, пока ее качество не будет признано удовлетворительным.
Жидкие лекарственные средства для парентерального применения обычно контролируют по следующим показателям качества: описание, идентификация, прозрачность, цветность, pH, сопутствующие примеси, извлекаемый объем, стерильность, пирогены, аномальная токсичность, механические включения, количественное определение действующих веществ, антимикробных консервантов и органических растворителей.
Для жидких лекарственных средств для парентерального применения в виде вязких жидкостей дополнительно контролируют плотность.
Для жидких лекарственных средств для парентерального применения в виде суспензии дополнительно контролируют размер частиц, однородность содержания (в случае однодозовых суспензий), устойчивость суспензий.
В порошках для инъекций или внутривенных инфузий
дополнительно контролируют: время растворения, потеря в массе при высушивании,
однородность содержания или однородность массы.[4,10,16]
.1 Стерильность
Стерилизация - это валидируемый процесс, используемый в производстве стерильных лекарственных средств для освобождения продукта, оборудования, вспомогательных веществ и упаковки от живых микроорганизмов и их спор, находящихся на всех стадиях развития.
Под стерильностью понимают отсутствие жизнеспособных микроорганизмов и их спор.
Стерильность продукции должна обеспечиваться производственным процессом, валидированным надлежащим образом. Повторную валидацию необходимо проводить каждый раз при изменении процедуры стерилизации, в том числе при изменении объема загрузки стерилизатора.
Для ингредиентов, которые могут быть потенциально контаминированы в силу их происхождения, природы или способа подготовки, необходим микробиологический мониторинг и установление допустимых пределов микробной контаминации.
Методы, описанные ниже, главным образом, применимы для инактивации или удаления бактерий и грибов.
По-возможности следует выбирать процесс, при котором продукция стерилизуется в конечном контейнере (конечная стерилизация).
В случаях, когда конечная стерилизация невозможна, используют метод мембранной фильтрации через антибактериальные фильтры или производство в асептических условиях. По возможности, при этом проводят дополнительную обработку продукта (например, нагревание) в конечной упаковке. Во всех случаях упаковка и укупорочные средства должны обеспечивать стерильность продукта в течение всего срока годности.
Уровень обеспечения стерильности (УОС)
Для методов, описанных ниже, по возможности, указывают «уровень обеспечения стерильности» (УОС). Невозможно гарантировать или дока-зать, что стерильность достигнута для каждой единицы продукции в серии. Количество микроорганизмов при стерилизации снижается по экспоненциальному закону, следовательно, всегда существует статистическая вероятность выживания микроорганизма в процессе стерилизации. В каждом конкретном случае вероятность выживания определяется количеством, видом и устойчивостью микроорганизмов, а также средой, в которой микроорганизмы находятся в процессе стерилиза-ции.