Статья: Ингибиторы протонной помпы - основное звено в лечении кислотозависимой патологии

Ингибиторы протонной помпы - основное звено в лечении кислотозависимой патологии

Профессор В.М. Махов, к.м.н. Т.В. Турко, Т.В. Володина, И.А. Кулеш

МГМУ имени И.М. Сеченова

Перед врачами разных специальностей весьма часто возникает задача снизить кислотопродукцию желудка, т.е. воздействовать на главную проблему, лежащую в основе большой группы так называемых кислотозависимых заболеваний. Главным фактором, позволившим объединить гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), язвенную болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), хронический Нр+гастрит, НПВП-гастропатии, симптоматические язвы верхнего отдела пищеварительного тракта и другие заболевания, является подчеркивание в патогенезе развития этих болезней и возникающих осложнений ведущего звена - гиперпродукции соляной кислоты - главного повреждающего агента (совместно с активированием ею пепсина) слизистой оболочки пищевода, желудка и ДПК. Гиперпродукция HCl приводит к длительной ацидитации ДПК, что является причиной желудочной метаплазии кишечного эпителия ДПК, а также сопровождается нарушением процесса активации панкреатических ферментов тонкой кишки и преципитацией желчных кислот. Понятие «кислотозависимая патология» подчеркивает, что в основе терапии всех входящих в группу заболеваний лежит снижение продукции соляной кислоты.

В арсенал средств, на которые возлагают задачу интенсивно и на максимально длительный срок снизить базальную и стимулированную продукцию соляной кислоты, входят несколько групп лекарств. Препараты, подавляющие кислотопродукцию, отличаются по механизму действия, продолжительности эффекта и, что важно, по безопасности и переносимости.

В терапии кислотозависимой патологии значим еще один аспект. Длительное применение средств, подавляющих секрецию HCl, может приводить к последствиям, обусловленным действием такого фактора, как соляная кислота. Она обладает бактерицидным эффектом, а ослабление бактерицидного действия приводит к контаминации тонкой кишки. Выключение соляной кислоты из процесса пищеварения, несомненно, отразится на секреции поджелудочной железы вследствие снижения секретинстимулирующего действия, также нарушается метаболизм пищевого белка, железа, кальция. Следовательно, снижение кислотопродукции должно быть управляемым и дозозависимым.

В арсенале антисекреторных средств присутствуют лекарства, различающиеся по механизму действия, эффективности применения при разных болезнях, побочным эффектам и фармакоэкономическим показателям. В снижении секреции соляной кислоты задействованы холиноблокаторы, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, блокаторы протонной помпы, а также ингибирующие секрецию соляной кислоты гастроинтестинальные гормоны (соматостатин, секретин, глюкагон), условно можно указать и эффект ваготомии.

Циметидин позволил кардинально изменить темп лечения ЯБ - боли и рубцевание язвы проходили значительно быстрее, но, к сожалению, имели место побочные эффекты, возникавшие при использовании блокаторов Н2-рецепторов к гистамину, такие как гепатотоксичность и повышение уровня пролактина. Более современные препараты (II и III поколения), обладающие меньшими дозами действующего вещества и большей эффективностью, подавляют кислотопродукцию, снижая стимулирующий эффект гистамина на париетальные клетки. Лекарства II и III поколений не имеют побочных эффектов, свойственных препаратам I поколения.

Блокаторы рецепторов к гистамину при этом требуют постоянно высокой концентрации в крови, т.к. их связь с рецептором клетки обратима. Вне их действия остаются другие пути стимуляции продукции HCl. Клиническая картина, результаты 24-часовой рН-метрии регистрируют «синдром рикошета» - резкого снижения рН после внезапной отмены препарата. Это происходит вследствие гипергастринемии, возникающей на фоне низкой продукции HCl. Отмечена также «усталость рецепторов», т.е. снижение эффекта при длительном приеме блокаторов Н2-рецепторов к гистамину.

Для подавления продукции HCl широко используют средства, непосредственно влияющие на процесс ее секреции. К таким лекарствам относят ингибиторы протонной помпы (ИПП). Протонная помпа - белок, встроенный в апикальную мембрану обкладочной клетки. Помпа осуществляет обмен внутриклеточных Н+ на внеклеточные К+. Это требует энергии, в связи с чем происходит гидролизация АТФ в АДФ.

Механизм действия ИПП во многом определяет их топ-позицию среди препаратов, применяющихся для снижения продукции соляной кислоты: при терапии кислотозависимой патологии, профилактике стрессовых желудочно-кишечных язв, минимизации НПВП-гастропатии, эрадикации Helicobacter pylori (H. pylori), ГЭРБ. ИПП непосредственно подавляют синтез соляной кислоты. Объектом блокирования является Н+-К+-АТФаза. Этот фермент гидролизует АТФ, что приводит к обмену находящегося внутри париетальной клетки иона Н+ на внеклеточный К+. Фермент Н+-К+-АТФаза, располагающийся в цитоплазматических тубуловезикулах, участвует во всех видах стимуляции кислотопродукции.

Группа ИПП включает препараты нескольких поколений - это омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол. Все они обладают доказательным преимуществом при сравнении с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов. В основе эффекта - связывание с молекулами цистина помпы. Подчеркивается важность связи с цистином в 813 и 821 положениях при приеме пантопразола, поскольку это является определяющим в блокировании транспорта Н+ и К+.

В клинической практике, несомненно, следует учесть, что пантопразол наиболее стабилен. Препарат обладает высокой биодоступностью, и, что важно, прием антацидов и пищи на биодоступность не влияет. Подчеркивается также незначительное влияние метаболизма пантопразола на метаболизм одновременно употребляемых лекарств.

ЯБ - нозология, в которой соляная кислота является ведущим фактором реализации этиопатогенеза болезни и развития ее осложнений, определяет характер клинических проявлений. Морфологическим субстратом ЯБ является пептическая язва желудка или ДПК, возникающая при воздействии соляной кислоты и активированного соляной кислотой из пепсиногена пепсина. Распространенность ЯБ составляет 7-8% популяции. В последние 2 десятилетия отмечено снижение заболеваемости и первичной заболеваемости.

Это напрямую объясняют проводимой эрадикацией Нр. При ЯБ ДПК Нр считается этиологическим фактором в 92-95% случаев. Этот микроорганизм объединяет патогенез и ЯБ ДПК, и Нр-ассоциированного хронического антрального гастрита. При хроническом гастрите колонизация слизистой оболочки желудка (СОЖ) Н. pylori происходит вследствие высокой кислотопродукции. Н. руlori-инфекция приводит к воспалению, образованию нейтрофилами провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-а), которые воздействуют на G-клетки, вызывая гипергастринемию. Гипергастринемия, помимо стимуляции обкладочных клеток, способствует гиперплазии ECL-клеток и повышению уровня гистамина. Воздействие гастрина и гистамина - основная, длительно существующая причина того, что гастрит В имеет синоним «гиперсекреторный». Повышенная продукция HCl в сочетании с нарушением функции привратника, обусловленной также Н. руlori-инфекцией, приводит к значительной ацидитации ДПК. Отсутствие адекватной нейтрализации избытка HCl является причиной метаплазии кишечного эпителия ДПК с образованием желудочного эпителия, адгезией Н. pylori на нем и при локальном воздействии Н. pylori - каскада образования пептических язв ДПК. Локальная агрессия Н. pylori в сочетании с гиперацидитацией рассматривается как причина возникновения 75% язв желудка (концепция «дырявой крыши»).

Расхождение между массивной колонизацией (до 85%) слизистой желудка геликобактерной инфекцией и заболеваемостью пептической язвой (7-8% населения) можно объяснить соотношением факторов агрессии и защиты.

Кислотно-пептическому воздействию противостоят местные факторы защиты:

- Pg Е2 - резистентность слизистой;

- Pg l2 - адекватный кровоток в слизистой;

- мукоидные субстанции, покрывающие СОЖ и ДПК;

- секреция гидрокарбонатов СОЖ;

- панкреатический сок.

К местным факторам ульцерогенеза относят:

· ЯБ ДПК:

- Н. pylori - 92%;

- НПВП - 5%;

- другие-3%.

· ЯБ желудка:

- Н. pylori - 70%;

- НПВП - 25%;

-другие -5%.

Играет роль и наследственная предрасположенность. Так, у лиц с наследственной отягощенностью кислотопродукция выше в 1,5-3 раза. Как причины рассматривают генетически обусловленное увеличенное количество париетальных и главных клеток, гипергастринемию, ваготонию, повышенный уровень ацетилхолина и гистамина.

В ульцерогенезе, особенно при язве желудка, участвуют и другие факторы, такие как крепкие алкогольные напитки, нарушение моторики, желчные кислоты, лизолецитин, панкреатические ферменты и ишемия, но ведущим остается кислотно-пептический.

Боль - главная, нацеливающая на диагноз жалоба при обострении ЯБ. В генезе болей соляная кислота играет ведущую роль. Воздействие HCl на зону язвы сопровождается спазмом мышц желудка, нарушением моторики, ишемией, повышением внутрижелудочного и интрадуоденального давления. Клиническим подтверждением служит свойственная ЯБ прямая зависимость интенсивности боли от кислотостимулирующих свойств пищи. Стихание боли происходит после рвоты, приема антацидов, нейтрализующей пищи.

Характерными клиническими признаками являются максимальное проявление боли на максимуме постпрандиальной ацидитации желудка (30-40 мин.), ДПК - 60-90 мин., боль вследствие воздействия на язвенный дефект слизистой натощак («голодные» боли) и ночью, поскольку при ЯБ рН натощак и ночью значительно ниже нормальных показателей. Остается еще раз подтвердить положение «Нет кислоты - нет язвы» [К. Schwarz, 1910].

Важным клиническим проявлением является сочетание боли с синдромом «кислой» желудочной диспепсии (изжога, кислая рвота). Изжога - мучительное чувство жжения различной интенсивности и длительности за грудиной, в области глотки, шеи, эпигастрия. Изжога возникает при забросе в пищевод содержимого желудка и является реакцией на раздражающее и далее повреждающее действие рефлюктанта. Основную роль при этом играет соляная кислота.

Решающим в диагностике ЯБ является лабораторно-инструментальное исследование. В задачи этого этапа входят:

· подтвердить диагноз - выявить язвенный дефект;

· определить стадию болезни (обострение/ремиссия);

· выявить осложнения.

В соответствии с медико-экономическими стандартами (МЭС) диагностики и лечения ЯБ в список необходимых лабораторно-инструментальных исследований включены:

· общий анализ крови (при отклонении от нормы исследование повторять 1 р./10 дней);

· группа крови;

· резус-фактор;

· железо сыворотки крови;

· ретикулоциты;

· анализ кала на скрытую кровь;

· общий анализ мочи;

· сахар крови;

· УЗИ органов брюшной полости;

· эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС);

· гистологическое исследование биоптата;

· цитологическое исследование биоптата;

· уреазный тест (CLO-тест и др.). Прослеживается заметная настороженность в отношении такого осложнения ЯБ, как кровотечение.

В списке осложнений ЯБ:

· язвенное кровотечение;

· перфорация язвы;

· пенетрация;

· перивисцериты;

· стеноз привратника;

· вовлечение соседних органов.

Две высшие позиции занимают ургентные, жизненно опасные кровотечения и перфорации. Отмечено, что кровотечения из язвы желудка и ДПК составляют 80-90% желудочно-кишечных кровотечений [1]. Масштабность ситуации демонстрируют следующие данные: до 400 тыс. госпитализаций в США обусловлены острыми желудочными кровотечениями [1]. Значительно отягощает это осложнение то, что от 35 до 45% всех острых желудочных кровотечений отмечается у больных в возрасте старше 60 лет, и у половины это обусловлено пептическими язвами [2].

Клиника кровотечения -- это рвота «кофейной гущей» или с примесью алой крови к рвотным массам, мелена, симптомы острой кровопотери.

Основными направлениями терапии ЯБ являются:

· снижение интрагастральной кислотности;

· подавление Н. pylori;

· ликвидация моторных нарушений;

· защита слизистой оболочки.

Снижение интрагастральной кислотности достигается применением ИПП на фоне механически, химически и термически щадящей диеты. Эрадикация Нр при ЯБ не влияет в период проведения на динамику клинических проявлений, но имеет большое значение как профилактика рецидивов, значительно снижая их количество.

В схему эрадикации I линии входят ИПП + 2 антибиотика, длительность курса - 10 или 14 дней. При неэффективности эрадикации заменяют антибиотики, добавляют в схему висмут трикалия дицитрат, ИПП можно оставить прежний. В рекомендациях к эрадикации Нр научная доказательность при ЯБ наивысшая (табл. 1).

Таблица 1. Показания к эрадикации Нр